丹参注射液超说明书治疗胎儿生长受限的系统评价Δ

刘 丹，练湘红，张伶俐#，归 舸，3，张祚洁，3，李汶睿，3

(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，四川 成都 610000； 2.四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610000； 3.四川大学华西药学院，四川 成都 610000)



·用药评价·

丹参注射液超说明书治疗胎儿生长受限的系统评价Δ

刘 丹1，2*，练湘红1，2，张伶俐1，2#，归 舸1，2，3，张祚洁1，2，3，李汶睿1，2，3

(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，四川 成都 610000； 2.四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610000； 3.四川大学华西药学院，四川 成都 610000)

目的：系统评价丹参注射液超说明书治疗胎儿生长受限的有效性和安全性，为临床合理用药提供参考。方法：计算机检索Pubmed、CENTRAL、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊

丹参注射液； 胎儿生长受限； 超说明书； 系统评价

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是指胎儿受各种不利因索影响，末能达到其潜在所应有的生长速率，表现为胎儿估计出生体质量低于同孕龄应有体质量的第10百分位数[1]。FGR是围生期的重要并发症，在我国的发病率为6.39%[2]，其可能导致包括死胎、新生儿死亡、缺氧缺血性脑病、脑瘫等多种不良结局[3-7]，故预防FGR的发生、及时治疗已发生者十分重要。丹参注射液具有改善胎盘微循环、增加胎儿营养及氧供给的作用，临床上常将丹参注射液作为FGR的辅助治疗药物[8]。然而，该用法属超药品说明书用药，用药风险极高。本研究采用系统评价的方法，评估了丹参注射液治疗FGR的有效性和安全性，以期为FGR的治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型：国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象：确诊为FGR的患者，年龄、妊娠周期不限。

1.1.3 干预措施：观察组患者给予丹参注射液，是否联用常规治疗药物、丹参注射液的疗程与剂量均不限；对照组患者给予其他药物或为空白对照，是否联用常规治疗药物、丹参注射液的疗程与剂量不限。

1.1.4 结局指标：主要结局指标为死胎、新生儿死亡、新生儿体质量、新生儿脑病；次要结局指标为宫高增加量、腹围增加量、双顶径增长值、股骨长增加值、不良反应。

1.1.6 排除标准：合并其他并发症的患者；重复发表的研究；数据不完整的研究；非中文或英文的研究。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、CENTRAL、EMbase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)等。检索词包括“丹参”“胎儿生长受限”“宫内生长受限”“Danshen injection”“Salvia injection” “Salvia miltiorrhiza injection” “composite salciae injection” “FGR” “fetal growth restriction” “fetal growth retardation”等。检索时限均为从建库至2016年3月。

1.3 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价

2名研究者(刘丹、练湘红)独立筛选文献、提取数据并交叉核对，经讨论或由第3位研究员协商裁定可能的分歧。资料提取内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息，包括试验地点、发表年份等；(2)受试者特征，包括样本量、年龄、妊娠周期等；(3)干预措施，包括丹参注射液的剂量、疗程等；(4)结局，包括死胎、新生儿死亡、新生儿出生体质量、新生儿脑病、宫高增加量、腹围增加量、双顶径增长值、股骨长增加值等。提取每组发生不良反应的病例数。2名研究者(刘丹、练湘红)采用 Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具，评价纳入研究的偏倚风险。

1.4 统计学方法

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。连续性变量采用标准均数差(SMD)为效应指标，分类变量采用相对危险度(RR)为效应指标，区间估计采用95%置信区间(CI)。各研究结果间的异质性采用I2进行分析。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则通过Meta回归分析异质性的来源，采用描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

初检出相关文献160篇，按纳入、排除标准逐层筛查，最终纳入文献6篇，共432例患者，其中观察组225例、对照组207例。文献筛选流程结果见图1。纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究均为中文研究，丹参注射液疗程7～21 d，观察的结局包括新生儿出生体质量、宫高增加量、腹围增加量、双顶径增长值和股骨长增加值。

2.2 纳入文献的质量评价

依据质量评价方法评价纳入文献的随机方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚。仅1篇文献[10]说明采用随机数字表法实施随机分配，其余研究均只有随机字样，但具体方法不明；6篇文献均未描述分配方案隐藏、盲法，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 新生儿出生体质量：2篇文献[10，14]报告了新生儿出生体重，共158例患者。结果均显示观察组患者的新生儿出生体质量大于对照组，因研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=67%)，故不合并分析。

2.3.2 宫高增加量：5篇文献[10-14]报告了宫高增加量，共361例患者。其中3篇研究结果显示观察组患者宫高增长大于对照组，另2篇研究结果显示2组的差异无统计学意义。因各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=88.1%)，故不合并分析。对可能引入异质性的因素进行Meta回归分析，结果显示，给药剂量、疗程、对照组的选择不影响妊娠期妇女宫高增加量，见表3。

2.3.3 腹围增加量：4篇文献[10-13]报告了宫高增加量，共313例患者。各研究间无统计学异质性(P>0.05，I2=15.6%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者腹围增加量大于对照组，差异有统计学意义(SMD=0.71，95%CI=0.48～0.94)，见图2。

2.3.4 双顶径增长值：6篇文献[9-14]报告了宫高增加量，共432例患者。其中5篇研究结果显示观察组胎儿双顶径增长值大于对照组，1篇研究结果显示2组的差异无统计学意义。因各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=94.2%)，故不合并分析。对可能引入异质性的因素行Meta回归分析，结果显示，给药剂量、疗程、对照组的选择不影响双顶径增长值，见表4。

2.3.5 股骨长增加值：5篇文献[10-14]报告了宫高增加量，共361例患者。其中3篇研究结果显示观察组胎儿股骨长增长值大于常规治疗组，另2篇研究结果显示2组的差异无统计学意义。因各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=82.5%)，故不合并分析。对可能引入异质性的因素行Meta回归分析，结果显示，给药剂量、疗程、对照组的选择不影响股骨长增加值，见表5。

3 讨论

本研究采用系统评价的方法分析了丹参注射液超说明书用于FGR治疗的有效性与安全性。研究发现：(1)在FGR的常规治疗(5%葡糖糖注射液250 ml+复方氨基酸500 ml)基础上使用丹参注射液可增加新生儿出生体质量，并改善FGR的重要诊断指标，包括促进母亲宫高、腹围增长，促进胎儿双顶径、股骨长增长[1]。其作用机制可能与丹参注射液具有降低内皮细胞损伤，减少微血管壁上白细胞附着、氧自由基生成与白蛋白的渗漏，抑制肥大细胞脱颗粒等作用相关，因此能改善胎盘微循环，改善胎儿营养供给[15]。然而，纳入的6篇原始研究均未报告丹参注射液治疗FGR的死胎、新生儿死亡等不良结局及安全性结局，因此，不能基于当前证据评价丹参注射液治疗FGR的新生儿结局及安全性。而国家药品不良反应监测年度报告(2014年)显示，丹参注射液药品不良反应/事件报告总数居中成药注射剂的前5位[16]，提示使用丹参注射液时应警惕其可能出现的不良反应。(2)各研究结果存在较大异质性，使用Meta回归分析给药剂量、疗程与对照组的选择等异质性的影响，结果显示，以上3个因素对结局均无影响。纳入的6个研究虽均为RCT，但其方法学均存在较大偏倚，可能因此导致研究结果不精确，从而引起研究结果的异质性。建议采用科学设计实施丹参注射液的临床试验，关注丹参注射液治疗FGR的长期疗效与安全性，并按《中医药临床随机对照试验报告规范》[17]报告研究结果。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Document selection process and results

纳入文献样本量/例(观察组/对照组)年龄/岁妊娠周期/周干预措施观察组对照组疗程结局指标陈素芳等(2015年)[9]35/36观察组：270±26对照组：280±19观察组：320±18对照组：310±21丹参注射液16ml+复方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml+能量合剂，静脉滴注复方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml+能量合剂，静脉滴注1日1次，7d为1个疗程④钟湘平(2014年)[10]57/53观察组：268±42对照组：283±54观察组：28～33对照组：29～32丹参注射液4g+5%葡糖糖注射液250ml+复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注25%硫酸镁注射液30ml+5%葡糖糖注 射液250ml+复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注1日4g，7～14d为1个疗程①②③④⑤付艳艳(2012年)[11]30/20无信息无信息丹参注射液20ml+复方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml，静脉滴注复方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注1日2g，7d为1个疗程，共3个疗程②③④⑤郭文等(2011年)[12]25/2226528～32丹参注射液16ml+5%葡萄糖注射液500ml+复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注1日1次，14d为1个疗程②④⑤纪秀娟等(2010年)[13]25/23无信息无信息丹参注射液20ml+5%葡萄糖注射液250ml+复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注复方氨基酸注射液500ml，静脉滴注1日1次，10d为1个疗程，间隔1周后，继续下1个疗程②④⑤李春芳等(2009年)[14]53/53观察组：250±28对照组：260±3224～36丹参注射液20ml+复方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注复方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注1日2g，7d为1个疗程，共3个疗程①②③④⑤

注：①.新生儿出生体质量；②.宫高增加量；③.腹围增加量；④.双顶径增长值；⑤.股骨长增加值

Note：①.Neonate birth weight；②.Increment of fundal height；③.Increment of abdominal perimeter；④.Increment of biparietal diameter；⑤.Increment of femur length

表2 纳入文献的质量评价

图2 2组患者腹围增加量比较的Meta分析森林图Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of increment of fundal height between two groups

项目P(未经调整)P(调整后)剂量03490383疗程03300346对照组的选择02630313

表4 双顶径增长值影响因素的Meta回归分析

表5 股骨长增加值影响因素的Meta回归分析

本研究的局限性：因各结局指标纳入研究数均<10个，故本研究未评估发表偏倚风险。FGR治疗结局可能与纳入患者的年龄、开始治疗的妊娠周期等因素相关，但因获取的资料限制，本研究暂未对这些因素作Meta回归以分析异质性。仅纳入了以中、英文发表的文献，可能会丢失其他语种发表的文献。

综上所述，丹参注射液可改善FGR患者的新生儿出生体质量及母亲、胎儿的重要指标，但仍需大样本、高质量的规范RCT进一步关注丹参治疗FGR的新生儿相关结局及安全性结局，以确定丹参注射液治疗FGR的疗效与安全性。

[致谢：教育部长江学者创新团队基金(编号：IRT0935)；国际合理用药网络中国中心组高风险用药人群药物管理组]

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Meta-analysis on Off-label Use of Danshen Injections in Treatment of Fetal Growth RestrictionΔ

LIU Dan1，2, LIAN Xianghong1，2, ZHANG Lingli1，2, GUI Ge1，2，3, ZHANG Zuojie1，2，3, LI Wenrui1，2，3

(1.Dept.of Pharmacy/ Evidence-based Pharmacy Center, West China Second Hospital， Sichuan University,Sichuan Chengdu 610000, China; 2.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children (Sichuan University)， Minisrty of Education,Sichuan Chengdu 610000, China; 3.West China School of Pharmacy, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610000, China)

OBJECTIVE：Systematically review the efficacy and safety of Danshen injections in treatment of fetal growth restriction, so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: Pubmed, CENTRAL, EMbase, CBM, CNKI, VIP, Wanfang database were retrieved by computers to collect the randomized controlled trials(RCTs) involving Danshen injections from inception to Mar. 2016. Included literatures were extracted and bias risks were evaluated independently by two reviewers, meta-analysis or descriptive analysis were conducted based on literature situations. RESULTS: A total of 6 RCTs were involved, including 432 participants. Danshen injections based on conventional therapy for fetal growth restriction can improve the neonate birth weight, fundal height and abdominal perimeter of mother, biparietal diameter and femur length of fetus. However, adverse and safety outcomes as stillbirth and neonatal death were not reported in all 6 studies. CONCLUSIONS: Danshen injections can improve the neonate birth weight and important indicators for fetus and mother, yet high quality, regular, large-sample RCTs concerning neonatal relating and safety outcomes of Danshen injections in fetal growth restriction treatment are needed to determine its clinical efficacy and safety.

Danshen injections; Fetal growth restriction; Off-label use; Systematic review

国家自然科学基金(No.81373381)

R932

A

1672-2124(2016)10-1370-04

2016-08-02)

总库、维普数据库、万方数据库等，搜集丹参注射液治疗胎儿生长受限的相关随机对照试验，检索时限均从建库至2016年3月。由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，进行文献荟萃(Meta)分析或描述性分析。结果：共纳入6个研究，共432例受试者。在胎儿生长受限的常规治疗基础上使用丹参注射液可改善新生儿出生体质量，促进妊娠期妇女宫高、腹围增长，促进胎儿双顶径、股骨长增长。但6篇原始研究均未报告丹参注射液治疗胎儿生长受限的死胎、新生儿死亡等不良结局及安全性结局。结论：丹参注射液可改善胎儿生长受限患者的新生儿出生体质量及妊娠期妇女、胎儿的重要指标，但仍需大样本、高质量、规范的随机对照试验进一步关注丹参注射液治疗胎儿生长受限的新生儿相关结局及安全性结局，以确定丹参注射液治疗胎儿生长受限的有效性与安全性。

*硕士。研究方向：循证临床药学与药事管理学研究与实践、循证决策与管理。E-mail：liudan19890@163.com

# 通信作者：教授，博士生导师。研究方向：循证临床药学与药事管理学研究与实践、循证决策与管理。E-mail：zhlingli@sina.com、zhanglingli@scu.edu.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.027