控制体重对肥胖型多囊卵巢综合征患者的疗效观察

彭真，张全，王丽娥，邹淑花

(青岛市妇女儿童医院生殖中心，青岛 266000)



控制体重对肥胖型多囊卵巢综合征患者的疗效观察

彭真，张全，王丽娥，邹淑花*

(青岛市妇女儿童医院生殖中心，青岛 266000)

目的 探讨肥胖型多囊卵巢综合征(PCOS)患者控制体重的疗效。 方法 选择BMI≥25的多囊卵巢综合征患者122例，随机分成二甲双胍联合达英-35对照组与体重控制实验组，治疗6个月后观察两组体重指数、内分泌代谢指标及妊娠结局。 结果 (1)对照组与实验组治疗后代谢指标LH、TT、CHO、TG、LDL及FPG、1hPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均较治疗前显著下降，具有统计学意义(P<0.05)。(2)实验组患者BMI[(24.39±2.13)kg/m2]、FINS[(7.94±2.41)mU/L]、1hINS[(93.32±40.32)mU/L]、2hINS[(65.27±32.34)mU/L]、IAUC[(129.69±35.37)mU/L·h]较药物对照组[分别为(26.02±2.05)kg/m2、(15.02±2.11)mU/L、(136.32±62.31)mU/L、(99.27±70.34)mU/L、(193.98±98.75)mU/L·h]下降明显(P<0.05)，差异有统计学意义。(3)实验组月经恢复率(75.00% vs.54.72%，P<0.05)及排卵率(64.58% vs.43.40%，P<0.05)优于对照组。 结论 控制体重能有效改善患者糖脂代谢异常，尤其是胰岛素敏感性增加，总疗效优于复合药物治疗。

多囊卵巢综合征； 胰岛素释放试验； 二甲双胍

Methods：A total of 122 PCOS patients with BMI≥25 were randomly divided into control group and experimental group.The patients in control group were treated with metformin combined with Diane-35，and the patients in experimental group were treated with weight control.The body mass index(BMI)，endocrine & metabolism index and pregnancy outcome after 6 months treatment were observed and compared between the two groups.

Results：1)The endocrinology index and metabolism index including LH，total testosterone(TT)，cholesterol(CHO)，triglyceride(TG)，Low-density lipoprotein(LDL)，fasting plasma glucose(FPG)，1 hour postprandial blood glucose(1hPBG)，glucose area under curve(GAUC)，fasting insulin(FINS)，and homeostasis model of assessment for insulin resistence index(HOMA-IR)were significantly decreased after treatment both in the two groups (P<0.05).2) BMI[(24.39±2.13)vs.26.02±2.05)kg/m2]，FINS[(7.94±2.41)vs.(15.02±2.11)mU/L]，1hINS[(93.32±40.32)vs.(136.32±62.31)mU/L]，2hINS[(65.27±32.34)vs.(99.27±70.34)mU/L]，IAUC[(129.69±35.37)vs.(193.98±98.75)mU/L·h] in the experiment group were significant lower than those in the control group(P<0.05).3)Menstrual recovery rate(75.00% vs.54.72%)and the ovulation rate(64.58% vs.43.40%)in experimental group were significantly higher than the control group(P<0.05).

Conclusions：Glucose-lipid metabolic abnormality，especially the increase in insulin sensitivity，is effectively improved by weight control.The effect of weight control is better than combination medicine therapy.

(JReprodMed2016，25(11)：992-997)

多囊卵巢综合征(PCOS)妇女常合并肥胖，发生率高达PCOS女性的40%～60%，有研究显示低龄女性肥胖可导致月经异常，进而促进PCOS的发生发展，且伴有肥胖的PCOS患者可引起更严重的内分泌及代谢紊乱，推测肥胖与PCOS可能互为因果[1]。许多国内外研究显示肥胖PCOS患者促排卵敏感性低，IVF治疗时其成熟卵母细胞数、受精率及胚胎发育潜能均低于非肥胖患者，取消周期率、流产率均显著增加[2]，同时也增加产科并发症的发生率[3]，如妊娠期糖尿病、巨大儿[4]，可能与肥胖PCOS患者较重的内分泌代谢紊乱改变了卵泡内微环境导致了卵泡发育成熟障碍有关[5]。现阶段，随着生活条件的改善肥胖患者的比例仍不断增加。本文为探讨肥胖患者能有效改善内分泌，恢复自发排卵及代谢内环境；对PCOS肥胖患者进行不同干预，观察控制体重对肥胖型PCOS患者的疗效。

材料与方法

一、研究对象

选择 2014 年 3月至 2015年 12 月在本院生殖中心就诊的初诊肥胖患者(BMI≥25)122例，入选标准符合2003年鹿特丹会议修正的PCOS诊断标准：(1)稀发排卵或不排卵；(2)高雄激素临床表型或高雄激素血症；(3)超声示卵巢多囊样改变。所有患者均仅为排卵障碍性不孕。排除标准：可以改变胰岛素敏感性的全身性疾病(如心血管疾病和糖尿病)；其它内分泌异常，如高泌乳素血症，甲状腺功能减退，库欣综合征，先天性肾上腺增生和产生雄激素的肿瘤；近3个月有服用任何影响内分泌及代谢的药物史；有使用二甲双胍和达英-35的禁忌症；肝肾功不全。年龄22～33岁，均同意接受本研究治疗方案。每位参加患者均知情并签订相关知情同意书，此实验已经我院伦理管理委员会查核批准。

二、分组

按照不同治疗方案将同意接受治疗的患者按随机分配方案隐匿的方法分为2组：对照组：二甲双胍及达英-35联合药物治疗(61例)，实验组：自我体重管理(61例)，对每例患者隔2周进行依从性及安全性的评估，治疗6个月后进行各项指标的评估，治疗期间患者无需避孕，并随访半年。所有患者均定期(每3个月)检测肝肾功能。

三、方法

1.研究方法：采用自身对照和随机对照研究。并对所有患者测量身高、体重 2次，取平均值，并计算出体重指数(BMI)。

2.生化测定：抽血时间为月经期3～5 d，或B超下无优势卵泡，禁食水8～12 h以上，前日晚清淡饮食，次日早上静息30 min后采空腹肘静脉血用免疫化学发光法测定血清总睾酮(TT)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及空腹胰岛素(FINS)水平。葡萄糖氧化酶法测定空腹血浆血糖(FPG)，血清空腹总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和游离脂肪酸(FFA)使用日立-7600自生化分析仪测量。胰岛素抵抗指数(胰岛素抵抗评价指标)采用稳态模式评估法(HOMA-IR)，计算使用公式：FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/405，并进行糖耐量试验及胰岛素释放试验，分别计算葡萄糖曲线下面积(GAUC)[GAUC=(FPG+2hPG)/2+1hPG]和胰岛素曲线下面积(IAUC)[IAUC=(FINS+2hINS)/2+1hINS]。所有指标于治疗前及治疗后6个月分别进行评估2次。停止治疗后随访半年观察患者月经恢复情况及妊娠结局。

3.治疗方法：对照组：二甲双胍肠溶片500 mg，每日3次，餐前服用，同时于月经第3天始给予达英-35每日1片，每天约在同一时间服用，共服用21 d，于停药后行经第3天始再次给予口服，共3个周期。实验组：实施自我体重管理模式。在根据“中国居民膳食指南”内容基础上向患者发放低食物血糖生成指数(GI)表，指导并要求患者制定个体化三餐食谱，忌甜腻、油炸类食物摄入，按照每月减重2.5 kg体重计算每日供给能量减少557.5 Kcal，再根据食物含量及共能系数得出各含量所需克数。同时要求患者制定每周科学运动计划，鼓励有节律性的有氧运动，如慢跑、跳绳、游泳等，运动强度以心率维持最大心率的50%～70%，每周4～5次，每次至少40 min的持续锻炼。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者基本情况

同意接受治疗的两组患者均为61例，治疗前年龄、临床特点、生化各项指标(BMI、LH、FSH、TT、CHO、TG、HDL、LDL、FFA、FPG、GAUC、FINS、IAUC、HOMA-IR)等均无统计学意义(表1)。

治疗期间对照组61例患者中有8例患者因其他自身原因退出并将其计入失访病例。实验组61例患者中有48例在此6个月期间依从性好，体重呈下降趋势，11例患者在观察期间体重无明显改变，2例患者失访。

二、两组PCOS患者治疗前后的BMI及性激素水平

治疗前后比较采用配对样本t检验发现，实验组减重后BMI较减重前显著下降，而对照组治疗前后无统计学意义；对照组与实验组治疗后性激素LH、TT均较治疗前明显下降，且有显著性差异(P<0.01)，采用独立双样本t检验后发现两组下降程度无统计学意义(表2)。

三、两组PCOS患者治疗前后糖脂代谢的变化

治疗前后比较采用配对样本t检验发现，两组治疗后脂代谢指标CHO、TG、LDL及糖代谢指标FPG、GAUC、FINS、HOMA-IR均较治疗前显著下降(P<0.05)，实验组减重后HDL、IAUC均较减重前明显改善，具有统计学意义(P<0.05)。采用独立双样本t检验后发现实验组FINS及IAUC较对照组显著下降，具有显著性差异(P<0.05)(表3)。

表1 两组患者基本情况及各项观察指标的比较(x-±s)

表2 两组患者治疗前后BMI及性激素水平的比较(x-±s)

注：组内前后治疗对比，**P<0.01，与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后血糖及脂代谢各指标的比较(x-±s)

注：组内前后治疗对比，*P<0.05 ;**P<0.01;与对照组比较，#P<0.05

四、两组PCOS患者治疗前后OGTT及胰岛素释放试验的变化

两组治疗后FPG、1hPG及FINS均较治疗前显著下降，具有统计学意义(P<0.05)，提示实验组能显著降低糖负荷后的胰岛素的分泌；实验组治疗后FINS、1hINS、2hINS均较对照组显著下降(P<0.05)(图1)。

五、两组PCOS患者临床治疗效果比较

对照组与实验组患者治疗后月经恢复率、排卵率、临床妊娠率及流产率分别为54.72% vs.75.00%、43.40% vs.64.58%、16.98% vs.27.08%、5.66% vs.4.16%，采用χ2检验发现实验组的月经恢复率及排卵率显著高于对照组，具有显著性差异(P<0.05)，而临床妊娠率及流产率无显著差异(P>0.05)(图2)。

A:实验组减重前、后血糖值比较；B：对照组治疗前、后血糖值比较；C：实验组减重前、后胰岛素比较；D：对照组治疗前、后胰岛素比较。组内治疗前后对比*P<0.05,**P<0.01图1 患者治疗前后OGTT及胰岛素释放试验变化的比较

注：治疗后两组间比较*P<0.05图2 两组PCOS患者临床治疗效果比较

讨 论

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌紊乱所致的育龄期女性中以高雄激素表现、排卵异常、中心性肥胖为主要临床表型的复杂性疾病。迄今为止，其发病原因仍未完全清楚。但普遍认为，高雄激素血症(HA)和胰岛素抵抗(IR)是该疾病的主要病理生理学基础，而肥胖PCOS患者堆积大量的内脏脂肪，脂肪细胞脂解作用增加，其分解的游离脂肪酸含量增多，促进肝脏合成葡萄糖、脂酸，降低外周组织对葡萄糖的利用，促进IR，引起高胰岛素血症的发生[6]，同时脂肪组织分泌的脂肪因子与高胰岛素血症可干扰卵巢及肾上腺甾体类激素的产生及代谢，使卵泡膜细胞主要受LH的影响，进而加重HA，卵泡发育成熟障碍，最终形成无排卵性不孕[7-8]。因此控制体重进而减轻IR、降低雄激素水平是治疗PCOS的关键，本研究通过前瞻性研究观察药物及生活方式干预两种方法治疗肥胖型PCOS患者的疗效。

本研究显示，两组肥胖PCOS患者经过6个月的治疗后内分泌指标LH、TT，脂代谢指标CHO、TG、LDL及糖代谢指标FPG、FINS、HOMA-IR均较前显著下降，实验组患者控制食物总热量的摄入，使热量收支呈负平衡状态，体重下降，脂肪组织分泌的细胞因子减少使卵泡膜细胞不易受LH影响，进而雄激素分泌下降，血循环TT减少，而脂肪组织中络氨酸酶活性增加，提高了细胞内胰岛素介导的葡萄糖利用率，使血浆FPG、FINS降低，改善胰岛素敏感性[9]。并通过规律长期的有氧运动，肌肉中脂蛋白脂肪酶(LPL)活性增加，导致极低密度脂蛋白(VLDL)中TG水解增多，血LDL、TG浓度下降，而TG的分解与HDL的合成密切关联，规律运动后肝脏脂肪酶活性降低使肝合成HDL增加[6]，改善脂代谢水平，与Mehrabani等[10]研究结果一致。避孕药达英-35所含的环丙孕酮可抑制雄激素合成酶并抑制内源性雄激素与其受体结合，从而使TT下降，胰岛素增敏剂二甲双胍通过减少肝糖原异生，加速无氧酵解，使血中INS减少，抑制脂肪细胞内脂质聚集，减少血脂在肝细胞的合成与吸收降低TG，同时抑制瘦素分泌，降低食欲，使体重轻度下降。两者联合治疗可改善内分泌及糖脂代谢，与以往研究[11-13]相符。

相对药物治疗，通过生活方式的改变降低体重后发现，排卵率及月经恢复率明显增加，可能的机制包括外周组织胰岛素敏感性的增加[14]及血抗苗勒管激素(AMH)水平的降低[15]。有研究[16]显示，肝脏IR时表现为空腹血糖升高，而周围组织IR时表现为糖负荷后血糖异常，本研究显示，糖负荷后胰岛素的分泌经过生活方式改善显著下降，而药物治疗后改善不明显，提示体重下降可明显降低外周循环中胰岛素(INS)的水平，而二甲双胍只是提高了葡萄糖介导的葡萄糖消耗(Sg)，或葡萄糖利用率，以及对葡萄糖增加的胰岛素反应(AIRg)，通过抑制线粒体呼吸复合物I减少肝糖输出或降低环磷酸腺苷的产生减少肝胰高血糖素依赖葡萄糖输出来改善空腹血糖，而非改变胰岛素敏感性[17]，不影响胰岛素分泌，进行规律的有氧运动可增加脂肪组织中TG的分解，其释放的游离脂肪酸被骨骼肌利用，血循环FFA下降，促进外周组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素敏感性，使糖负荷后胰岛素分泌降低。Tang等[18]认为二甲双胍不影响循环中的胰岛素水平，本研究结果与其一致。Rajagopal 等[19]研究发现二甲双胍治疗可改善BMI，而HOMA-IR无改善，解释为IR的细胞机制为与2型糖尿病和肥胖胰岛素抵抗状态的不同。

对于肥胖型或近期体重增加明显的PCOS患者，通过各种方式降低体重是治疗不孕及不良妊娠的首选方法。由于本研究仅限于青岛市周边肥胖PCOS患者，样本量较小，随访时间有限，试验期结束后不能继续坚持自我体重控制，控制体重的长期疗效不能有效评价，因此需要给予患者更多的关注，对远期并发症如子宫内膜癌、心血管疾病等长期疗效仍需进一步研究。

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[编辑：谷炤]

Effect of weight controlon obesity patients with polycystic ovary syndrome

PENG Zhen，ZHANG Quan，WANG Li-e，ZOU Shu-hua*

ReproductivecenterofQingdaowomenandchildrenhospital，Qingdao266000

Objective：To study the clinical effect of weight control on obesity patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).

Polycystic ovary syndrome； Insulin releasing test； Metformin

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.008

2016-04-08；

2016-05-31

彭真，女，山东菏泽人，硕士，生殖内分泌专业.(*