浅析中药注射剂皮肤敏感试验的临床应用及意义

李江 左文 李婷

摘要：目前，中药注射剂不良反应以Ⅰ型过敏反应最为常见，使用前进行皮肤敏感试验（简称“皮试”）能够简便、有效预测机体过敏反应的发生，可在一定程度上减少药物不良反应，保障临床用药安全。然而，目前的药品说明书明确指出需皮试的品种太少，系统化研究不足，实践中存在临床判断皮试阳性的标准不统一、缺少皮试诊断试剂和专属的皮试方法等问题，因此，亟待出台中药注射剂的临床皮试使用规范，为中药注射剂的安全使用提供保障。

关键词：中药注射剂；过敏反应；皮肤敏感试验

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.032

中图分类号：R288 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）11-0121-03

Abstract： Type I allergic reaction is the most common and serious one in the adverse drug reactions （ADR） of TCM injections. Skin test can be used to predict the occurrence of allergic reactions， which is a simple and effective method for safe use of TCM injections. To a certain extent， it can reduce ADR of medicine and ensure the safety of clinical medication. However， the medicine instructions of TCM injections that clearly point out the need for skin test are few， and there are many problems of skin test in clinical practice. For example， lack of systematic research on skin test， no uniform standard for clinical judgment， lack of diagnostic reagents and proprietary methods of skin test. Therefore， specifications for clinical skin test of TCM injections are needed to provide guarantee for the safe use of TCM injections.

Key words： TCM injections； allergic reaction； skin allergy test

近年来，中药注射剂在临床应用不断扩大，但因其组方复杂、基础研究不足、生产工艺落后、质量标准不高、临床使用不规范等诸多原因，其不良反应的发生也逐年增多，其中以过敏反应最为常见。为减少相关不良反应的发生，兹结合案例就通过皮肤敏感试验（以下简称“皮试”）以有效预测机体过敏反应作一探讨。

1 病案举例

2015年11月，本院心内科上报1例心脉隆注射液不良反应病例。患者，男，75岁，因慢性心力衰竭入院，医生开具心脉隆注射液4 mL+5%葡萄糖注射液200 mL，ivgtt，qd。使用前进行皮试呈弱阳性，皮丘直径约为1 cm，皮肤轻微红肿，但未出现胸闷、头晕、哮喘等不适症状，医生结合患者病情需要，坚持用药。但患者静脉滴注本品后，注射侧手背及全身躯干出现散在红色皮疹，伴瘙痒不适感，同时自觉全身不适，胸闷、憋喘，坐卧不宁。遂立即停药，给予吸氧，静脉推注地塞米松注射液5 mg，口服盐酸西替利嗪片1片。20 min后胸闷消失，5 h后皮疹瘙痒减轻。

2 现状

登陆国家食品药品监督管理总局网站，在“数据查询”项下以“中药”“注射”为关键词进行搜索，获得批准文号的中药注射剂共984个，涉及中药注射剂品种132个（按批准的药品名称进行统计，改变剂型则按不同品种计算）。逐一查阅每个注射剂的药品说明书，约50个品种因注射部位特殊或研究数据不足，无不良反应项或不良反应记载为“尚不明确”；另外约80个品种均可导致不良反应的发生，因其中同一品种生产厂家较多，药品说明书不尽相同，故以不良反应记载最为详尽的药品说明书为准，统计过敏反应的发生率。结果表明，约80%注射剂品种可能发生过敏反应，临床表现为皮疹、皮肤瘙痒、药物热、过敏性哮喘、胸闷、呼吸困难、过敏性休克等不同类型、不同严重程度的不良反应。然而，药品说明书【注意事项】项下明确指出使用前需进行皮试的只有4个品种，分别是注射用黄芪多糖、注射用蜂毒（冻干）、心脉隆注射液及注射用清开灵（冻干）。针对中药注射剂过敏反应的高发生率，使用前进行皮试的品种太少，因此，开展皮试研究对中药注射剂的安全使用具有重要意义。

3 皮试的临床应用

中药注射剂引起过敏反应的机制非常复杂，包括Ⅰ型过敏反应（速发型）、Ⅱ型过敏反应（细胞毒型）、Ⅲ型过敏反应（血管炎型）、Ⅳ型过敏反应（迟发型）。其中Ⅰ型反应最为常见，占不良反应总数的70%～80%[1]。引发过敏反应的原因很多，包括药物因素（中药注射剂中某些成分本身对血管刺激性较大，可引起皮肤红肿、瘙痒等过敏反应）、制剂因素（生产工艺不合理、杂质含量较高、质量标准偏低等）、个体差异（过敏体质的个体或老年患者易引起过敏反应）、临床应用不合理（缺乏中医辨证论治、药物配伍不当、溶媒选择不当、超剂量用药等）。为减少过敏反应的发生，除了提高中药注射剂的生产工艺和质量控制、规范临床合理应用，加强药品上市后的安全性再评价工作亦不容忽视。皮试能简便、有效地预测机体过敏反应的发生，可在一定程度上减少药物不良反应，对中药注射剂上市后安全性再评价工作具有重要意义。

皮试是指变应原与特异性抗体IgE在皮内发生的反应。引起Ⅰ型变态反应的抗原经皮内注射后，可在10～20 min内引起皮肤红肿反应，试验阳性者表示对该抗原过敏，应禁止使用。有资料显示，Ⅰ型变态反应是中药注射剂最常见的不良反应，很多品种都易发生。如清开灵注射液的不良反应以即发型过敏反应为主，其中轻度不良反应以皮肤及黏膜损害多见（61.4%），严重不良反应则以过敏性休克最多（55.5%）[2]；双黄连注射液最常见的不良反应为Ⅰ型变态反应（68.5%），且以皮肤过敏反应为主（57.2%），尤以过敏性休克对机体损害最大（5.5%）[3]；香丹注射液的不良反应可累及全身多器官多系统，其中寒战、发热、呼吸困难等过敏样反应最常见（66.9%），皮疹、瘙痒等皮肤及其附件损害亦多见（23.6%），严重不良反应以过敏性休克为主（4.5%）[4]；另外，鱼腥草注射液[5]、双黄连注射液[6]、参麦注射液[7]等均易出现速发型过敏反应，可将这些中药注射剂品种作为示范，进行皮试研究，探讨皮试在促进中药注射剂临床安全应用中的作用。

常用的皮试方法主要有皮内注射法、斑贴试验法、点刺试验法等。皮内注射法和点刺试验法主要用于筛查Ⅰ型变态反应，斑贴试验则主要用于检测Ⅳ型变态反应。皮内注射法是将少量的药液注入皮肤层的表皮与真皮之间，药液注射量很少，不会发生大剂量注射可能导致的不良反应，但能反映注射剂的致敏情况，灵敏度较高；点刺试验特异性高、对皮肤刺激性小，但是需要高浓度的变应原，假阴性结果发生率较高。临床上皮内试验应用最为广泛，针对常发生Ⅰ型变态反应的中药注射剂此方法较为适宜。

目前，中药注射液皮试液的制备主要参考青霉素皮试的药液配制和试验方法。以心脉隆注射液为例，药品说明书中详细叙述了本品的皮试方法和注意事项：“使用前应先做皮试，皮试呈阳性反应者，禁用。皮试呈阴性者，在用药过程中也应密切观察患者，如果出现任何类型的过敏反应或病人主诉与过敏相关的不适，应立即停药并进行积极救治。皮试方法暂定为：取心脉隆注射液0.1 mL用0.9%氯化钠注射液稀释1000倍制成皮试液，在前臂内侧皮内注射皮试液0.1 mL，观察20 min，若皮丘直径超过1 cm，为阳性反应，皮肤无红肿或虽有轻微红肿但直径小于1 cm者为阴性反应。呈阴性反应者始可用药。但应注意如果虽然皮试局部呈阴性反应，但患者有胸闷、头晕、哮喘、皮肤过敏等症状出现者，也不应给予药物。在皮试前应准备好必要的急救药物。皮试期间应对患者密切观察，如发现过敏应积极救治。”有研究者参考青霉素皮试方法，对黄芪多糖粉针剂、清开灵注射液等4种中药注射剂的皮试方法进行研究，结果表明中药注射剂皮试阳性与过敏反应有密切的相关性[8]。根据皮试结果确定能否用药，对于降低药物过敏反应的发生率具有积极意义，从而达到减少药物不良反应发生的目的。

4 存在的问题

4.1 皮试的假阳性和假阴性

一般而言，药物皮试阳性者不可用药，皮试阴性者方可用药。但中药注射剂成分复杂，皮试结果出现假阳性和假阴性的几率较大。据文献报道，黄芪多糖粉针剂皮试阴性，用药后过敏反应发生率为2.1%，表现为假阴性；另有6例皮试阳性患者测血清总IgE，结果3例正常，3例异常，同时测特异性IgE，6例均正常，可认为皮试阳性为假阳性[8]。急性过敏反应系肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放致敏活性物质，如组胺、类胰蛋白酶、IgE、补体、细胞因子，从而引发临床过敏反应。故皮试观察指标除皮试结果与发生的过敏症状外，还应加入免疫学指标，常用指标是IgE、组胺、肥大细胞脱颗粒率、嗜碱性细胞计数等[9]。但类过敏反应不会出现IgE的升高、组胺释放在不同动物种属中表现不一致、嗜碱性细胞计数的特异性较差，均不能作为判断过敏反应的“金标准”。因此，通过检测过敏反应的生物标志物，准确判断皮试阳性/阴性结果，尚有待进一步研究。

4.2 缺乏皮试诊断试剂

中药注射剂成分复杂，黄酮、皂苷等药效成分可能对血管刺激性大，尤其超剂量使用时会造成皮肤肿胀、瘙痒等过敏反应。另外，中药注射剂含有蛋白质、多糖、鞣质等大分子杂质，具有免疫原性，注入机体后可刺激机体引发变态免疫反应，过敏性体质患者尤易发生剧烈、严重的过敏反应。若明确其中的致敏成分，制成皮试制剂，皮试灵敏度将大为提高。因此，开发中药注射剂的过敏诊断试剂，对减少不良反应发生具有重要意义。

4.3 缺乏规范的皮试方法

目前，中药注射剂皮试的试验方法、皮试液的配制、结果的判断标准等主要参考青霉素的皮试试验。但青霉素成分单一且具有强致敏性，中药注射剂成分复杂，致敏性相对较弱，因此可比性较差。如中药注射剂皮试液参考青霉素稀释浓度较低，是否影响皮试阳性的检出率；中药注射剂皮试结果参考青霉素，凡皮试可疑阳性、阳性、强阳性均不得用药，会不会增加假阳性的比率。因此，中药注射剂专属的皮试试验方法亟待进一步研究和确认。

总之，鉴于中药注射剂不良反应频发，皮试对中药注射剂的安全使用具有重要意义。笔者建议，通过严谨的科研设计、大量的临床前动物实验、反复的临床实践，以探索中药注射剂的临床皮试使用规范，为中药注射剂的安全使用提供保障。

参考文献：

[1] 张頔，屈哲，霍桂桃，等.中药注射剂诱发过敏性反应的临床前安全性评价[J].药物评价研究，2013，36（4）：241-244.

[2] 郝园，孔翔瑜，吴泰相.277篇1486例清开灵注射液不良反应/不良事件系统评价[J].中国循证医学杂志，2010，10（2）：162.

[3] 李永俊.双黄连注射液不良反应327例分析[J].实用药物与临床， 2008，11（1）：35.

[4] 钟露苗，赵胜利.178例香丹注射液不良反应报告分析[J].药物警戒， 2006，3（6）：353-355.

[5] 杨晓庆，姚海，黄益民，等.鱼腥草注射液致过敏反应120例文献分析[J].药物不良反应杂志，2005，7（6）：421-423.

[6] 宋菲.双黄连注射液致过敏反应的分析[J].中国实用医药，2010， 5（17）：142-143.

[7] 权国勋，汪祥.参麦注射液致过敏反应26例分析[J].安徽医药，2008， 12（9）：878-879.

[8] 翁维良，林洪生，高蕊，等.4种中药注射剂皮肤过敏试验方法与意义的探讨[J].中国中药杂志，2007，32（24）：2649-2650.

[9] 王永炎，吕爱平，谢雁鸣.中药上市后临床再评价关键技术[M].北京：人民卫生出版社，2011：339.