米氮平联合rTMS治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症疗效观察

李 进 段海水 盛久灵 尹祖斌(通讯作者)

重庆三峡中心医院平湖分院心身康复科 重庆 404000



米氮平联合rTMS治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症疗效观察

李 进 段海水 盛久灵 尹祖斌(通讯作者)

重庆三峡中心医院平湖分院心身康复科 重庆 404000

目的 探讨应用米氮平联合经颅重复磁刺激法(rTMS)治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症患者的临床效果。方法 选取本院收治的200例老年焦虑症伴失眠症的患者依据入院顺序分为联合组(米氮平+rTMS)和对照组(单用米氮平)各100例，2组患者均治疗8周时间，对比临床效果。结果 治疗后联合组的PSQI量表7因子(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能)及PSQI总分均显著低于对照组各因子评分及总分，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后联合组PSG睡眠进程参数(睡眠潜伏期、REM潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、觉醒次数)显著优于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后SAS评分低于对照组(P<0.05)。治疗后联合组愈显率(47.00%)显著高于对照组(32.00%)(P<0.05)。 结论 米氮平+rTMS治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症患者较单用米氮平具有更显著的临床效果。

米氮平；经颅重复磁刺激法；睡眠障碍；老年；焦虑症

由于退休后工作环境的改变，加之空巢、经济拮据等一系列社会问题，老年人常产生老无所为的思想，因此，焦虑症在老年人群的发病率呈逐年上升趋势，还常伴睡眠障碍[1]。由于老年人器官功能衰退，口服药物吸收效果不佳，单纯的药物治疗对伴睡眠障碍的老年焦虑症效果并不十分理想[2]。众多研究表明，在药物治疗的基础上联合物理治疗手段对老年焦虑症效果明显。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新的物理电生理技术，由于其安全无创、操作简便等优点，当前在神经精神科应用广泛[3]。本研究拟在抗焦虑药物米氮平治疗的基础上联合应用经颅重复磁刺激法，探讨此种配伍方式对伴睡眠障碍的老年焦虑症患者的临床治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取本院收治的200例老年焦虑症伴失眠症的患者依据入院顺序分为联合组(米氮平+rTMS)和对照组(单用米氮平)各100例。联合组100例，男42例，女58例；年龄60～88岁，平均(73.5±8.7)岁；病程5个月～12 a，平均(3.8±2.7)a；治疗前失眠程度(依据匹兹堡睡眠质量指数PSQI)：轻度21例，中度58例，重度21例。对照组100例，男40例，女60例；年龄60～85岁，平均(71.1±7.9)岁；病程6个月～9 a，平均(3.5±2.5)a；治疗前失眠程度：轻度20例，中度54例，重度28例。2组患者的年龄、性别、病程、失眠程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2 纳入及排除标准

1．2．1 纳入标准：①失眠症、焦虑症的诊断主要依据中华医学会精神科分会编制的《中国精神疾病与分类标准》(CCMD-3)中的诊断标准；②年龄≥60岁；③实际总睡眠时间<6 h，睡眠潜伏期>30 min；④入组前均签订知情同意书，符合医学伦理要求。

1．2．2 排除标准：①合并全身性疾病者，如甲亢、疼痛、发热、感染、手术治疗期患者；②近脑侧刺激线圈有金属材料、心脏起搏器者；③合并严重的心、肝、肾及造血系统疾病者；④近1周内接受过其他抗失眠药物治疗者；⑤对本研究治疗方式不耐受者。

1．3 治疗方法

1．3．1 对照组干预措施：既往服用对神经系统有影响的患者需服用安慰剂清洗期1周。然后服用米氮平片(南京欧加侬生产，规格：30 mg×10片×2板)，给药剂量为30 mg/d。

1．3．2 联合组(米氮平+rTMS)干预措施：常规处理(包括服安慰剂和米氮平片)同对照组，在此基础上进行rTMS治疗。在进行治疗时，保证患者的治疗环境是安全、隔音的，并把室内光线调暗，在专业医师的指导下引导患者全身放松。rTMS治疗仪购自武汉依瑞德有限公司生产，重复经颅磁刺激治疗，(仪器型号：YRD CCY-I)。治疗前采集患者的运动阑值(motor threshold，MT)，刺激强度为100% MT。操作时选择大脑左侧前额叶为刺激部位，刺激频率10 Hz，30分/d，5次/周，治疗6周，共30次。在rTMS治疗过程中应密切关注患者治疗前后的脉搏、血压、心率等生命体征的变化，监测不良事件的发生。

1．4 观察指标及检测方法

1．4．1 PSQI评价：匹兹堡睡眠质量指数量表对患者近1个月的睡眠质量进行评价，该量表由19个自评条目和5个其他条目组成，其中参与计分的18个自评条目可以组合成7个因子，每隔因子计分0～3分，累积各因子得分之和为PSQI量表得分总分。PSQI评定7个因子：睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能。

1．4．2 多导睡眠图检测：多导睡眠图(PSG)检测，检测指数主要包括睡眠潜伏期(sleep latency，SL)、觉醒次数(awakening times，AT)、总睡眠时间、REM睡眠潜伏期(REM sleep latency)、慢波睡眠(NREM)时间、快波睡眠(REM)时间。

1．4．3 临床疗效评价：临床治疗效果的评价主要参照WHO最新颁布的睡眠质量检测法，结合国际统一睡眠效率值公式(睡眠率=实际入睡时间/上床至起床总时间×100%)，同时结合《中药新药治疗失眠的临床研究指导原则》制定临床治疗效果评估标准：痊愈：患者的各项临床症状全部消失，睡眠率≥75%，不需要任何帮助睡眠的药物；显效：症状缓解，睡眠率≥65%，不需要任何帮助睡眠的药物；有效：经过治疗患者的各项临床症状得到有效改善，睡眠率≥55%，仍然需要药物维持睡眠；无效：经过治疗患者的各项临床症状未得到改善或加重，睡眠率<40%，仍需要药物维持睡眠。

1．4．4 焦虑症状评价：采用焦虑自评量表(SAS)对患者治疗前后的焦虑症状进行评价。

2 结果

2．1 治疗前后2组PSQI因子评分变化 治疗前联合组和对照组的PSQI量表7因子(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能)及PSQI总分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组上述指标评分均较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗后联合组的PSQI量表7因子(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能)及PSQI总分均显著低于对照组各因子评分及总分，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组PSQI因子评分变化，分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．2 治疗前后2组睡眠多导图睡眠参数比较 治疗前联合组和对照组的PSG睡眠参数(睡眠潜伏期、REM潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、觉醒次数)差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组上述指标评分均较治疗前显著好转(P<0.05)；治疗后联合组的PSG睡眠进程参数(睡眠潜伏期、REM潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、觉醒次数)显著优于对照组且差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组睡眠多导图睡眠参数比较±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．3 治疗前后2组SAS评分变化 治疗前联合组和对照组的SAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组SAS评分较治疗前显著降低(P<0.05)；联合组治疗后的SAS评分较对照组降低效果更加显著(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组SAS评分变化，分)

注：与治疗前比较，*P<0.05

2．4 2组临床效果比较 治疗后联合组愈显率总有效率显著高于对照组(P<0.05)；联合组总有效率高于对照组但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组临床效果比较 [n(%)]

3 讨论

全球已进入老龄化社会，老年人的身心健康问题日益受到社会的关注，尤其是老年人精神问题，其中以伴睡眠障碍的焦虑症状最为常见[4-5]。焦虑是一种常见的心理障碍，容易漏诊、误诊，从而导致预后不良，直接影响老年人的生活质量，故应引起人们的重视。

研究表明，焦虑症和抑郁症在发病机制上有相似之处：均与中枢神经突触间隙中5-羟色胺(5-HT)的浓度改变有关[6]。因此，目前国内最新一代抗抑郁药如米氮新常被用于治疗焦虑症。米氮平药理作用独特，可选择性抑制去甲肾上腺素能和特异性的5-羟色胺能的再摄取，从而增强肾上腺素能的神经传导，临床常用于抑郁症的治疗[7]。而米氮平的抗组织胺受体(H1)特性具有镇静作用，也可用于治疗伴焦虑的失眠患者[8]。可见，该药是一类公认的具有双向调节的药物，既可抗抑郁、又可抗焦虑，同时还具有改善失眠功能的药物。然而，由于老年人器官功能衰退，体质欠佳，加之依从性差，单纯药物治疗已很难缓解其伴睡眠障碍的焦虑症。因此，在药物治疗的基础上，许多学者尝试采用物理疗法与其配合，取得更为理想的效果。rTMS在患者某一特定皮质部位给予重复的TMS刺激[9]，通过电磁转换、继发性感应电流的改变等一系列的物理变化，使患者局部脑血流和脑代谢得到改善，对大脑内的5-HT等神经递质产生影响，调节兴奋性神经元的表达[10]，因而广泛用于抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的治疗。老年患者之所以出现焦虑情绪主要是因大脑皮质与皮质下核团的交互作用不协调所致。患者正性情绪和负性情绪的产生分别与大脑皮质左侧前额叶背外侧区(DLPFC)和右侧前额叶背外侧区有关。老年焦虑症患者常表现为左右两侧的DLPFC功能分别出现异常减弱和增强。研究表明，要达到治疗焦虑症的目的，可采取左侧DLPFC区用rTMS高频率刺激，或右DLPFC用低频率刺激区的方法。

邓小鹏等[11]报道，米氮平与经颅重复磁刺激法联用治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症PSQI评分低于对照组(P<0.05)，提示睡眠质量好。本研究也发现，治疗后联合组的PSQI量表7因子及PSQI总分均明显低于对照组(P<0.05)，且联合组PSG睡眠进程参数显著优于对照组(P<0.05)。表明联合组的睡眠质量优于对照组，再次验证rTMS在治疗睡眠障碍的优势。另外，本研究结果还显示，联合组治疗后SAS评分低于对照组(P<0.05)，愈显率显著高于对照组(P<0.05)。可见，药物与rTMS联合应用治疗焦虑症的确效果突出，可大大改善焦虑症状，提高患者的生活质量，也与相关报道[12]相符。

综上所述，米氮平合用rTMS治疗伴睡眠障碍的老年焦虑症患者较单纯使用米氮平具有更加显著的临床效果，值得临床推广。

[1] Stein DJ，Antti A，Miguel SM，et al．Agomelatine in generalized anxiety disorder：an active comparator and placebo-controlled study[J]．J Clin Psychiatry，2014，75(4)：362-368．

[2] 凌云，王丽，孙华．米氮平与帕罗西汀对老年抑郁症并发焦虑的作用[J]．航空航天医学杂志，2012，23(10)：1 230-1 231．

[3] 郭力，蔡敏，刘高华，等．度洛西汀合并重复经颅磁刺激治疗广泛性焦虑障碍患者的对照研究[J]．临床精神医学杂志，2015，25(3)：176-178．

[4] Evans AH，kettlewell J，Mc Greqor S，et al．A conditioned response as a measure of impulsive-compulsive behaviours in Parkinson's disease[J]．PloS One，2014，9(2)：e89 319．

[5] McKechnie V，Barker C，Stott J．The effectiveness of an Internet support forum for carers of people with dementia：a pre-post cohort study[J]．J Med Int Res，2014，16(2)：e68．

[6] 孔秋玲，邹江冰，蒋琳兰．焦虑症的生化病理机制研究进展[J]．广东医学，2011，32(21)：2 869-2 871．

[7] 张运才．米氮平与马普替林治疗广泛性焦虑症的临床效果及不良反应比较分析[J]．现代诊断与治疗，2015，26(11)：2 470-2 471．

[8] 陈伟，罗捷．米氮平与丁螺环酮治疗焦虑症的对照研究[J]．四川精神卫生，2013，26(4)：315-316．

[9] 谢舟明，王跃升，张炳奎．低频重复经颅磁刺激治疗焦虑症31例分析[J]．现代诊断与治疗，2014，25(7)：1 497-1 498．

[10] 卜淑华．重复经颅磁刺激在精神科的应用[J]．临床精神医学杂志，2014，24(4)：279-280．

[11] 邓小鹏，张新风，韩刚亚，等．经颅重复磁刺激辅助治疗老年焦虑症继发睡眠障碍的效果观察[J]．神经疾病与精神卫生，2014，14(1)：48-51．

[12] 廖力维，王继军．重复经颅磁刺激治疗精神障碍作用机制[J]．中国神经精神疾病杂志，2013，39(9)：573-576．

(收稿2015-11-13)

Observation On the efficacy of mirtazapine combined with rTMS in elderly anxiety patients with sleep disorder

Li Jin，Duan Haishui，Sheng Jiuling，Yin Zubin

Department of Rehabilitation，the Pinghu Branch of Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 404000，China

Objective To explore the clinical efficacy of mirtazapine combined with repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) in elderly anxiety patients with sleep disorder．Methods Two hundred elderly cases with both anxiety and sleep disorder were divided into combination group(mirtazapine+rTMS) and control group(only mirtazapine) according to the order of admission，each group had 100 cases．Two group received treatment for eight weeks and then clinical efficacies of two groups were compared．Results After treatment，both the PSQI scale containing seven factors(sleep quality，onset time，sleep time，sleep efficiency，sleep disturbance，hypnotic drug and daytime function) and PSQI scores(2.14±2.39) in the combination group，were significantly lower than those in the control group，and all differences were statistically significant(P<0.05)．After treatment，the values of PSG sleep parameters(sleep latency，REM latency，total sleep time，sleep efficiency，awake times) in the combination group were significantly better than those in the control group，with statistically significant differences(P<0.05)．Compared with control group，the combination group held less SAS scores．Additionally，the curative rate in the combination group(47%) was obviously higher than that in the control group(32%)．Conclusion The therapy of mirtazapine combined with rTMS can more effectively improve clinical efficacy．

Mirtazapine；Transcranial magnetic stimulation；Sleep disorders；Elderly；Anxiety

R749.4+1

A

1673-5110(2016)21-0012-03