在脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗的危险因素分析

林慈宽 周伯荣(通讯作者) 廖剑锋

1)广州医科大学附属第三医院老年医学科 广州 510150 2)广州医科大学附属第三医院神经内科 广州 510150 3)广州医科大学公共硕士研究生 广州 510150



在脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗的危险因素分析

林慈宽1)周伯荣2)(通讯作者) 廖剑锋3)

1)广州医科大学附属第三医院老年医学科 广州 510150 2)广州医科大学附属第三医院神经内科 广州 510150 3)广州医科大学公共硕士研究生 广州 510150

目的 探讨脑梗死二级预防患者的阿司匹林(ASA)抵抗可能的影响因素，为脑梗死的二级预防提供新的资料和参考指标。方法 选取120例脑梗死患者和正常对照组56例，采用比浊法(LPT)，以“ADP诱导和花生四烯酸诱导”相结合的方法测定血小板聚集率，判定阿司匹林抵抗，并按血小板聚集率水平分为阿司匹林抵抗组(AR)、半抵抗组(ASR)、敏感组(AS)和正常组。分别记录患者性别、年龄、血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇等及糖尿病、既往脑梗死史。结果 单因素分析显示，脑梗死各亚组的性别、年龄、糖尿病、短暂性脑缺血发作(TIA)、大动脉闭塞性脑梗死或腔隙性梗死(LAA)较正常组有差异，其中糖尿病(OR=13.297，95%CI2.422～72.984，P=0.003)、既往有TIA史(OR=5.019，95%CI1.026～24.538，P=0.046)，为AR发生的独立危险因素。结论 AR与糖尿病、既往有TIA史有关，其中糖尿病与AR关系最密切。

脑梗死；二级预防；阿司匹林抵抗；危险因素；糖尿病

阿司匹林问世已经有百年多的历史，最初主要用于疼痛或炎症的治疗，20世纪60年代左右发现阿司匹林有较好的抗血栓作用而被广泛用于防治心脑血管病。阿司匹林在血管性疾病的预防中具有较高的性价比，单独使用在一级、二级预防心脑血管疾病治疗指南中，目前仍然是首选。服用阿司匹林仅使血管事件的相对危险度减少19%，绝对危险度每年降低11.5%，也就是说，阿司匹林治疗在4/5的病例中并未起到预防血管事件的作用，1/8的患者在2 a内会再发严重血管事件(MI、卒中或死亡)[1]。研究显示，患者中存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AS)，发生率9%～24%[2]，理论上推测，阿司匹林治疗应该在4/5的病例中能够起到预防血管事件的作用。AR抵抗的原因是多重的，本研究主要探讨在脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗的危险因素。

1 材料与方法

1．1 研究对象 入组标准：(1)年龄60～90岁；(2)诊断均符合2003年第6届全国脑血管病会议修订的标准；(3)排除心房纤颤的脑卒中患者；(4)入组前未使用阿司匹林等抗血小板聚集制剂1个月；(5)至少有1项可干预的卒中危险因素；(6)排除存在消化道溃疡或出血疾病、严重呼吸系统疾病、严重的肝肾疾病和血液系统等疾病患者；(7)所有研究对象均签署药物观察知情同意书。排除标准：入选前1周内有过外科手术史；近2周内使用氯吡格雷、双嘧达莫、其他非甾体类抗炎药等影响血小板聚集功能药物者；近2周内服华法林或低分子肝素等影响凝血功能的药物者；有家族或个人出血史；血小板计数<150×109/L；血红蛋白<80 g/L；肝、肾或呼吸功能不全者；恶性高血压难以控制者；对阿司匹林过敏者。

1．2 研究对象分组 选择2012-01—2013-02入住广州医科大学附属第三医院神经内科的首次或再次新发作的120例脑梗死患者为脑梗死组，诊断符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的标准[3]，经CT或MRI确诊。在全面体检的基础上，所有研究对象均建立CRF资料档案，包括病历记录、研究观察的各项指标、头颅CT或MR、血常规、凝血常规、血糖、血脂、心电图、血压等记录。脑梗死组 120例，男100 例，女 20 例，年龄55～78 岁，平均(63.4±4.6)岁。120例脑梗死患者根据按血小板聚集率的水平，采用Gum的“ADP诱导和花生四烯酸诱导”相结合的方法测定血小板聚集率[4]，判定阿司匹林抵抗，并按ASA抵抗程度，分为抵抗组、半敏感组、敏感组3组。正常对照组 56 例，男48 例，女8 例，年龄 55～73 岁，平均(62.6±4.8)岁。脑梗死组阿司匹林抵抗25例(20.8%)，高于正常对照组的7例(12.5%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

1．3 研究方法 入院后仔细询问患者既往病史，收集相关资料，如年龄、烟酒史，既往是否有糖尿病史、高血压史、冠心病史等脑血管危险因素。晨起抽空腹血检验血常规、肝肾功能、血脂、血糖、凝血四项等。

2 血小板功能评定

2．1 血小板聚集率的测定和TXA2等蛋白实验室测定 (1)采用先进美国Chrono-log血小板聚集仪500VS，应用荧光-ATP释放法测定全血标本，诱导剂采用“ADP诱导和花生四烯酸诱导”相结合的方法，测定血小板聚集率。同时，利用荧光聚集仪测量ATP初步判断阿司匹林样缺陷和储存池缺陷是否存在。

2．2 阿司匹林抵抗的定义和判断标准 尽管有些患者长期服用常规剂量的阿司匹林．但是实验室检测会发现其血小板聚集能力并不能被较好地抑制。这一现象被称作“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林失败”。但目前为止对阿司匹林抵抗的定义尚无统一。2000年Patrono等[5]在Chest杂志上撰文给阿司匹林抵抗的定义有3个方面的含义：(1)阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防药物，未能完全预防栓塞及其他缺血事件的发生；(2)服阿司匹林的患者体外试验中血小板集聚率功能未受到抑制；(3)出血时间未延长。该定义存在一定的局限性。目前更倾向于在尽管服用阿司匹林的情况下，仍再发血栓等危险事件来定义阿司匹林抵抗。

光学比浊法测定血小板聚集尚是临床上检测血小板功能的“金标准”方法。判断标准：10 μmol/L ADP 诱导的血小板聚集功能≥70%和0.5 mg/mL AA 诱导的血小板聚集功能≥20%者作为阿司匹林抵抗组；10 μmol/L ADP 诱导的血小板聚集功能≥70%或0.5 mg/mL AA 诱导的血小板聚集功能≥20%者为阿司匹林半抵抗组；10 μmol/L ADP 诱导的血小板聚集功能<70%和0.5 mg/ mL AA 诱导的血小板聚集功能<20%者为阿司匹林敏感组。

3 统计学方法

4 结果

4．1 脑梗死组内AR、AS、ASR比较 120例脑梗死患者中，根据血小板聚集率分为AR组(18例)、AS组(87例)、ASR组(15例)。比较AR组、ASR组、AS组患者入院时一般临床特征。糖尿病、TIA、LAA在各组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AR组、AS组与ASR组脑梗死患者入院时一般临床特征和危险因素比较±s)

注：HDL：高密度脂蛋白(high density lipoproteins，HDL)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)；SAA：小动脉闭塞性脑梗死或腔隙性梗死(small-artery occlusion lacunar，SAA)；TIA：短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)；计量资料用F检验，计数资料用χ检验，*P<0.05

4．2 脑梗死患者中影响AR的多因素分析 AR作为应变量，单因素分析中差异有统计学意义的作为自变量做多元Logistic回归分析，结果示：糖尿病、既往有TIA史为AR发生的独立危险因素，糖尿病与AR关系最密切。见表2。

表2 脑梗死患者中影响AR的多因素Logistic回归分析 (n=120)

5 讨论

脑梗死作为人类社会的重大常见疾病，给社会增添了巨大的经济负担和不安定因素，给患者及其家庭带来沉重的经济压力和精神折磨。根据我国的调查研究报道，脑血管疾病已成为我国医疗卫生领域耗资最严重的疾病之一。作为首先步入老龄化的国家，脑梗死对社会经济的影响已十分严重。本文探讨了在脑梗死患者中出现AR的相关影响因素。在比较AR组、ASR组、AS组患者入院时一般临床特征后，发现糖尿病、TIA、LAA在各组间差异有统计学意义(P<0.05)。糖尿病、既往有TIA史为AR发生的独立危险因素，糖尿病与AR的发生关系更加密切。

Martin等[6]报道糖尿病患者中AR发生率高。糖尿病患者发生AR的机制较多，更多的研究发现糖尿病是一慢性炎症性疾病，慢性炎症刺激可使单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等细胞的COX-2表达上调，而COX-2途径产生的TXB2不能被阿司匹林抑制[7]。也可能为慢性高血糖导致代谢紊乱内皮细胞损伤，氧化应激等原因导致血小板的反应性增加[7-9]。长期的慢性高血糖可能导致内皮细胞损伤从而引起血管收缩、舒张失调，出现一氧化氮生成减少等，最终导致组织因子和血小板黏附因子增多[10]。糖尿病患者体内的氧化应激反应导致活性氧家族明显增加，其中氧自由基生成过多，催化脂质过氧化产生8-异前列腺素PGF2α，而8-异前列腺素PGF2α与TXA2有相似的生物学效应[11]。亦有报道糖尿病患者AR的发生与糖化血红蛋白增高有关[6]。此外Morrow等[12]发现，高血糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，从而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用。上述机制可能是糖尿病患者除血小板过度活化之外发生AR的原因。最近的研究提示一些糖尿病患者对阿司匹林通过抑制血小板聚集而降低心脏病发作危险的反应可能会小一些。结果显示，在给予81 mg/d阿司匹林治疗期间，应用直接法测量COX-1的抑制，发现AR的发生率很低(不到5%)。然而，在相同剂量时，应用间接法测量COX-1，发现糖尿病患者AR 发生率明显增高。如ADP水平(27% vs 14%)；胶原诱导的血小板聚集(27%vs 4%)，VerifyNow阿司匹林测定试验(13%vs 3%)和尿血栓素水平(37%vs 17%)。尽管在81 mg/d时有糖尿病和非糖尿病患者的AR发生率有显著的差别，但当增加阿司匹林剂量时，AR在糖尿病患者中有所降低，在325 mg/d剂量时，胶原诱导的血小板研究提示糖尿病患者可能会从大剂量的阿司匹林中获益更多，但糖尿病患者服用阿司匹林的最佳剂量需进一步研究[13]。也进一步说明糖尿病这个独立的危险因素与AR的发生密切相关，在服用不同的阿司匹林剂量的情况下，AR在糖尿病患者中会出现一些动态的变化。

本次研究发现，糖尿病的OR值为13.297，为阿司匹林抵抗的独立危险因素。与上述文献及相关报道较符合。但这个独立危险因素的OR值和类似的相关报道相比，可能有些偏大。可能是样本量还不太充足或是在为期1 a的前瞻性单盲研究过程中较多患者出现了其他基础病变而导致产生，AR的几率相应增加。

除此之外，本研究单因素分析显示，AR与性别、年龄、LAA存在相关性，与既往的研究基本相符[2，4，8-13]；由于样本量不足及潜在的因素干扰，多因素分析显示，AR与性别、年龄、LAA不存在相关性，表明性别、年龄、LAA非AR发生的主要原因。

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(收稿2015-11-15)

Analysis of risk factors for aspirin resistance in the secondary prevention of cerebral infarction

Lin Cikuan*，Zhou Borong，Liao Jianfeng

*TheThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510150，China

Objective To investigate the related risk factors for aspirin resistance in the secondary prevention of cerebral infarction，in order to provide new data and reference index in the future．Methods We recruited 120 patients with cerebral infarction and 56 healthy controls in our study and detected platelet aggregation rate by using turbidimetry method(LPT) and combining ADP induction and arachidonic acid induction to judge aspirin resistance．All cases were divided into aspirin-resistance(AR) group，semi-resistance(ASR) group(ASR)，aspirin-sensitivity(AS) group and normal group based on the level of platelet aggregation．At the same time，we recorded patients’ age，gender，blood sugar，total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，diabetes mellitus and cerebral infarction history．Results Univariate analysis showed that Gender，age，diabetes，transient ischemic attack(TIA)，large-artery occlusion lacunar(LAA) in the AR，ASR and AS groups showed statistical differences compared with those in the normal group．And diabetes as well as TIA history was the independent risk factor for AR(diabetes：OR=13.297，95%CI2.422 to 72.984，P=0.003；TIA history：OR=5.019，95%CI1.026 to 24.538，P=0.046)．Conclusion AR may have close relations with diabetes and previous TIA history，among which diabetes is most closely related with AR．

Cerebral infarction；Secondary prevention；Aspirin resistance；Risk factors；Diabetes

R743.33

A

1673-5110(2016)21-0003-03