寻常型银屑病合并大疱性类天疱疮1例*

梁小芳， 杨 名△， 刘贞富， 姚 鹏， 高 英

1武汉市中心医院皮肤科，武汉 4300142华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科，武汉 430022



病例报道

寻常型银屑病合并大疱性类天疱疮1例*

梁小芳1， 杨 名1△， 刘贞富2， 姚 鹏1， 高 英1

1武汉市中心医院皮肤科，武汉 4300142华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科，武汉 430022

寻常型银屑病； 大疱性类天疱疮； 复方甘草酸苷； 强力霉素

银屑病(psoriasis vulgaris)是一种常见、顽固、易复发的慢性红斑鳞屑性皮肤病，寻常型银屑病的发病率占银屑病的95%以上。大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种好发于老年人的获得性自身免疫性大疱性疾病，以正常皮肤或红斑基础上出现大疱为特点，多伴有瘙痒症状。组织学上表现为以嗜酸性粒细胞浸润为主的表皮下水疱。直接免疫荧光检查可见以IgG及C3沿基底膜带呈线状沉着。BP是一种最常见的自身免疫性表皮下大疱病，BP自身抗体、肥大细胞、辅助性T细胞及细胞因子等多种因素均参与BP的发病。寻常型银屑病和BP是有着明显临床特征性的慢性炎症性皮肤病，二者同时出现在同一患者身上的发生率很低，而且这种现象的致病原因目前尚不清楚。本文报道了1例寻常型银屑病合并BP的病例，并结合文献对该病的发病原因、诊断、治疗等进行讨论。

1. 临床资料

1.1 一般资料

患者，82岁，男性，退休工人，20年前无明显诱因地于头皮、躯干、四肢出现暗红色斑块，未予系统、规范治疗，偶尔自行在外购买外用药物外涂，全身红色斑块长年无明显变化，处于静止期。2周前四肢出现黄豆至鸽蛋大小水疱伴隐痛，曾在当地医院住院治疗，给予药物口服：左西替利嗪片5 mg/次，1次/d，扑尔敏片4 mg/次，3次/d，烟酰胺片150 mg/次，3次/d，以及糠酸莫米松、卤米松软膏、百多邦外用12 d，病情无明显好转，于2015年2月11日来武汉市中心医院皮肤科门诊就诊。否认高血压、糖尿病病史，患前列腺增生多年，服用非那雄胺控制，否认家族疾病病史，否认外伤及其他疾病史。

1.2 检查和诊断

体检：一般情况可，各系统检查未见明显异常，双下肢凹陷性水肿。专科检查情况：四肢可见黄豆到鸽蛋大小水疱、大疱、疱液清，疱壁紧张，部分破溃结痂(图1A)，尼氏征阴性，头皮、前胸、后背、四肢可见广泛分布暗红色丘疹、斑块，上覆银白色鳞屑，Auspitz征阳性。

血常规：嗜酸性粒细胞百分数60.3%，嗜酸性粒细胞绝对值6.03×1010/L，淋巴细胞百分数11%。肝功能：白蛋白32.2 g/L。肾功能、电解质、抗核抗体、风湿全套均未见明显异常。超敏C反应蛋白4.42 mg/dL。外院病理诊断报告示：表皮下可见水疱形成，疱内可见嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，真皮浅层血管周围大量嗜酸性粒细胞及不等量淋巴细胞、嗜中性粒细胞浸润。直接免疫荧光检查示：C3基底膜带线状(+)，IgG(-)，IgA(-)，IgM(-)。诊断：大疱性类天疱疮。

行骨髓穿刺，骨髓穿刺结果示：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒∶红=6.54∶1；粒细胞系统增生，比例占72%，其中嗜酸性粒细胞增多，比例占46.1%，细胞形态大致正常；红细胞系统增生，比例占11%，各阶段细胞可见，以中、晚幼红细胞为主；淋巴细胞系统比例占9.63%，细胞形态大致正常；单核细胞系大致正常；巨核细胞易见，分类15个，其中颗粒型巨核占12个，产血小板型巨核占3个，血小板散在可见；未见其它特殊细胞。意见：嗜酸性粒细胞比例占46.1%。诊断：1.大疱性类天疱疮；2.银屑病；3.前列腺增生。

1.3 治疗

诊断明确后，给予复方甘草酸苷200 mg静滴，强力霉素100 mg口服，2次/d。3 d后病情得到明显缓解，水疱较前明显减少(图1B)。1月后复诊，全身罕见水疱，双小腿、双足可见广泛灰褐色色素沉着，头皮、前胸、后背、四肢暗红色丘疹，斑块亦较前明显消退，血常规嗜酸性粒细胞百分数及嗜酸性粒细胞绝对值均降至正常范围，2月后复诊，全身未见明显皮损，强力霉素使用6周后已停药，背部、双小腿、双足仍可见广泛灰褐色色素沉着，目前仍在随访中。

A：复方甘草酸苷联合强力霉素治疗前；B：复方甘草酸苷联合强力霉素治疗3 d后图1 复方甘草酸苷联合强力霉素治疗前及治疗后皮损Fig.1 Skin lesions before(A) and after(B) treatment with compound glycyrrhizin and doxycycline combined

2 讨论

BP是最常与银屑病伴发的自身免疫性水疱性疾病，英文文献中已经至少有50余例相关报道。银屑病和BP同时发生Bloom[1]在1929年就有报道。二者的病因性关系目前还不清楚，对于银屑病合并BP的发病机制已有大量研究，在大多数情况下，银屑病先发病，两者之间的平均时间间隔可达20年[2]。银屑病通常先于BP发生，提示与之前对于银屑病的治疗及二者共同的免疫遗传机制相关。一般认为BP是银屑病基础上，进行紫外线疗法、局部应用糖皮质激素和(或)炎症性进程导致。也有人认为是银屑病本身的基底膜带变化导致了BP的发生。银屑病慢性炎症可以增加淋巴细胞活化并增加抗原提呈细胞的转运，从而暴露或改变了基底膜带抗原，进一步引发自身抗体的产生。Barnadas等[3]报道1例由光化学疗法(PUVA)诱发的大疱性类天疱疮，并回顾总结PUVA诱发大疱性类天疱疮的病例，通常都有着病程短、病情较轻、部分患者呈自限性、不需要系统性治疗的特点。这2种疾病同时发生的机制目前仍不清楚，或许重叠发生仅是巧合，其发病机制及诱因是否存在相关性仍需进一步研究[2]。

银屑病合并BP在临床上需要与一些疾病进行鉴别，而某些临床特征则成为鉴别要点。如天疱疮一般尼氏征阳性，以表皮内水疱为表现，直接免疫荧光表现为IgG在表皮细胞间沉积，天疱疮抗体阳性。有些时候银屑病的皮损类似于慢性湿疹的皮损，但是银屑病好发于肘关节和膝关节伸侧，而湿疹好发于上肢和膝关节屈侧。BP与获得性大疱表皮松解症有许多共同点，例如都好发于老年人，都以表皮下的紧壁水疱为表现。但是，在银屑病合并BP患者的外观正常皮肤上，间接免疫荧光表现出IgG在表皮侧沉积，外周血血清中可检测到循环BP180抗体及BP230抗体阳性。依据这些特征，BP可与获得性大疱表皮松解症鉴别。

银屑病常规的系统治疗中包括维A酸类以及免疫抑制剂的应用，但这些药物的潜在器官毒性，限制了其长时间应用，需要不断调整治疗方案，由此各种生物制剂应运而生。BP代表着一种特征显著的自身免疫性疾病，而皮肤是其主要的靶器官，自身抗体针对基底膜的作用已被确定。BP的治疗包括糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂及生物治疗，在过去十多年里，BP的治疗发生了巨大的改变。临床上，如患者一般情况可以，或者系统治疗有禁忌证时，治疗更倾向于局部使用糖皮质激素。反之，对于卧床不起的患者及不能保证局部规律应用糖皮质激素时，则偏向于系统性使用糖皮质激素。而对于免疫抑制剂，则仅在糖皮质激素无效或有禁忌证时才使用。在其他治疗方法均无效时，生物治疗可作为治疗BP的最后选择[4]。BP合并银屑病的治疗仍面临着挑战，PUVA、UVB可以导致BP恶化，而系统性应用糖皮质激素，可导致减量过程中银屑病病情加重，容易引起银屑病的复发及发生脓疱型银屑病。众所周知，免疫抑制剂对这2种病都有效，但因为免疫抑制剂的副作用，其应用受到限制。Saraceno等[5]报道氯沙坦诱导银屑病患者发生BP，应用利妥昔单抗、依那西普后皮损消退，获得满意疗效。也有报道用阿维A联合硫唑嘌呤成功治疗1例红皮病型银屑病合并BP的患者[6]，Si等[7]报道甲氨蝶呤联合复方甘草酸苷治疗红皮病型银屑病合并BP。宋洋等[8]报道使用甲强龙合并头孢米诺及阿维A取得较好疗效。彭世光等[9]报道糖皮质激素联合应用吗替麦考酚酯有良好治疗效果。万逸枫等[10]报道使用甲砜霉素、甲氨蝶呤、沙利度胺及复方甘草酸苷亦可有效控制病情。其他的治疗观点包括系统性糖皮质激素联合氨苯砜、四环素联合烟酰胺或氨苯砜及单独使用低剂量甲氨蝶呤，环孢素均对两病并发有良好的治疗效果。此外，文献报道抗TNF-α单抗靶向治疗有效[11]。

魏群等[12]已报道应用复方甘草酸苷治疗银屑病有较好的疗效及安全性。在过去10年里，复方甘草酸苷临床用于减少T淋巴细胞亚群的活性及重建淋巴细胞亚群平衡，对于治疗寻常型银屑病有较为满意的效果和安全性。而强力霉素除抗生素特性，还有多种非抗生素特性，如抗炎、免疫抑制、清除机体氧自由基等。本例患者年龄较大，各器官功能下降，同时合并银屑病，系统性使用糖皮质激素存在较大风险，而免疫抑制剂又有着相应的器官毒性，故考虑使用复方甘草酸苷联合强力霉素进行治疗。使用该治疗方案后，银屑病及BP皮损很快消退。需要提及的是，该患者在治疗前，嗜酸性粒细胞绝对值及比例均较高，但未伴随相应的临床症状，在病情控制后，嗜酸性粒细胞绝对值及比例均下降，在后期的随访中，已经降至正常范围，考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症可能，多因银屑病合并BP病情未控制，嗜酸性粒细胞反应性增生所致。已有研究发现银屑病、BP两者发病过程中均存在免疫学异常，二者的症状被认为是由TNF介导的，在患者皮损及血清中均发现TNF的存在，而BP的活动性也与TNF的水平相关[13]。有研究发现IL-8在银屑病及BP中亦扮演重要角色。复方甘草酸苷可以阻断一些细胞因子的产物，包括IL-8、TNF[7，13]，从而起到治疗银屑病和BP的作用。李淼等[14]报道强力霉素可通过抑制IL-6和TNF-α而减轻炎症。

总之，银屑病合并BP发病率不高，而复方甘草酸苷的主要成分——甘草酸苷、甘氨酸、盐酸半胱氨酸能够发挥良好的糖皮质激素样作用，且不会导致机体出现不良反应，在抗炎症、抗变态反应、免疫调节等方面能够起到良好作用，结合强力霉素的抗炎及免疫抑制作用，对于银屑病合并BP的治疗是确实有效而且安全的。本例患者使用复方甘草酸苷联合强力霉素，取得了较好效果，提示对于年龄较大，或器官功能已受损，或合并多种系统性疾病的银屑病合并BP患者，可作为供选择的一种治疗方案，但我们仍需要对其进行长期及足够样本的研究，以确定它的安全性及疗效。

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(2015-08-31 收稿)

*国家自然科学基金资助项目(No.81171495，No.81271765)

R758.63

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.021

梁小芳，女，1984年生，医学硕士，E-mail：2008 chouqin@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：194341@qq.com