多阶段金霉素发酵过程产品质量控制

杨建文， 陈祥光， 金怀平

(北京理工大学 化学与环境学院， 北京 100081)



多阶段金霉素发酵过程产品质量控制

杨建文， 陈祥光， 金怀平

(北京理工大学 化学与环境学院， 北京 100081)

为提高金霉素产品质量和产量，提出了一种基于动态阶段划分的多阶段质量预测控制系统. 对训练数据进行主元分析得到的负载矩阵进行聚类，结合先验知识得到各阶段聚类中心；通过计算实时数据的负载矩阵与各阶段聚类中心值间的欧式距离，动态划定各阶段间的界限. 同时基于关联向量机算法，为发酵过程每个阶段建立相应的质量预测模型. 在金霉素间歇生产过程中，根据发酵进程所处的阶段和质量变量的实时预测值，对发酵生产过程实施相应控制策略. 通过实际应用表明，采用多阶段质量预测控制方法可改善生产过程的稳定性，提高产品质量.

金霉素发酵；阶段划分；关联向量机；质量预测

金霉素(chlortetracycline， CTC)是一种广谱类抗生素，是金色链霉菌发酵过程的次级代谢产物，属于补料间歇多阶段工业生产过程. 因为该过程具有时变、非线性、生产周期长和不稳定等特征，其优化控制问题一直是过程控制领域的研究热点. 当生产进程从一个阶段过渡到另一个阶段时，其输入量、环境条件、过程特征量等都发生了变化，导致控制策略也要随之改变，而过程控制效果的好坏将直接影响产品最终的品质和产量[1]. 在金霉素的生产中，因为无法准确判断发酵过程菌株生长的各个阶段，通常将该发酵过程规定为4个固定时长的阶段，然后按照发酵时间对应的阶段实施相应的控制策略. 这种做法简单可操作性强，但有时会造成生产不稳定，有一定局限性.

在多阶段间歇补料过程的不同阶段的数据特征中含有潜在的阶段信息，本文归纳现场专家的操作知识，采用主元分析(principal component analysis， PCA)负载矩阵聚类，基于计算欧式距离的方法动态地划分发酵过程的各个阶段，同时也给出了软过渡区间的判别方法及其在过程控制中的作用[2]. 同时基于该动态阶段划分方法，结合非线性回归的关联向量机(relevance vector machine， RVM)算法，提出了对发酵过程质量进行预测控制的新方法[3]，并给出了所提出预测控制方法在工业生产中应用的结果.

1 多阶段间歇过程质量预测建模

1.1 数据预处理

在间歇生产过程中，采样信息经常会受到多种扰动、模型退化、传感器失效和数据采集系统误差等的影响. 这些对正常信息的污染一般表现为高频噪声、异常、漂移、偏置和漏值，因此无论是基于数据驱动建模还是在线采样数据作为模型的输入，都需要对数据做预处理，使有效信息尽可能落入模型最敏感的输入区域.

预处理的首要工作是展开三维数据集Xi(IJKi)，这里I为罐批数，J为过程变量数，Ki为第i罐批发酵时间采样点长度.

本文结合先验的过程阶段划分将三维数据展开二维数据阵列，每批金霉素发酵过程数据(用xi(KiJ)表示)展开成如下形式，其中上标数字表示4个生产阶段

Xi(KiJ)=

(1)

而全部训练数据按上述方法展开成二维建模数据矩阵，如图1所示.

其数学表达式为

(2)

在应用基于数据驱动建立的模型时，通常检测噪声会导致模型估计的重大误差. 在本文中通过采用逐块移动窗口、线性滤波和数据缩放消除检测噪声[4]. 其中逐块移动窗口就是采样预设定的N个的数据点，N为窗口长度，然后用最新数据点取而代之. 如此周期性地训练模型，用公式表达为

(3)

(4)

间歇生产过程中各变量的检测值取值范围不统一，因此进行规范化有利于消除其数据中的系统性干扰，降低最小化技术性偏置对最终结果的影响. 其规范化计算式为

(5)

(6)

(7)

1.2 间歇过程阶段划分

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

1.3 质量预测模型的建立

(13)

(14)

式中αs是超参数. 对下式进行优化运算可以到αs和σs，ε的最优值，即

(15)

然后加权向量ws的后验概率用式(16)计算为

(16)

在此所述的“相关向量”就是指那些与ws非0元素组成的列. 式中的方差和均值可以分别用公式表示为

(17)

(18)

式中：

(19)

式中：RV为相关向量数量，而

2 试验结果与讨论

2.1 金霉素发酵过程

金霉素发酵生产工艺一般需要金色链霉菌历经沙土孢子管、母斜面、子斜面、一级种子罐、二级种子罐，最后移种到发酵罐进行培育. 菌株移植到发酵罐之前，首先要对发酵罐进行消毒；然后灌入培养基；接着进行高温灭菌；最后按15%的接种量将金色链霉菌菌株移种到发酵罐中. 在发酵培养期间，补充含葡萄糖底料、纯豆油和蛋白胨营养物质，供菌株新陈代谢所需；根据金霉素发酵进程，通过注入氨水调节发酵罐中的pH值，鼓入空气调节溶解氧，以及输入冷水或热水调节温度，为菌株提供适宜的环境. 图2为金霉素生产的过程示意图.

工业金霉素生产时间根据调度的安排，通常由2个时间周期组成，即90 h左右的短周期和115 h左右的长周期. 为了增强所建模型的鲁棒性和准确性，提出了在训练数据中选取能涵盖各种生产条件下的150批次发酵过程数据，并按照1.1节所提出的预处理方法对数据进行建模预处理和实时数据的预处理. 由于实际生产条件所限，可供选择的可测过程参数如表1所示. 基于本课题组构建的质量预测控制系统软件平台，本文所提方法在金霉素发酵过程中获得应用.

表1 金霉素生产过程可测变量

2.2 在线质量预测

金霉素发酵是典型的多阶段补料间歇过程，它的运行可以简单定义为停滞、生长、稳定和衰亡4个阶段. 在本文提出的方案中，将金霉素效价作为关键的指示性质量变量，对其进行在线预测，并根据它的变化和发酵进程所处的过程阶段给出适时的控制策略. 其中在线阶段质量预测的实施步骤总结如下：

① 指定移动窗口的宽度为60 min，质量预测间隔为20 min，模型计算间隔为5 min；

② 规范化计算时间点采样到的过程输入变量，计算此时刻的加权负载矩阵与相邻阶段聚类中心的欧氏距离，判断其所属阶段；

③ 判断是否是质量预测时间点. 如果是则根据过程所属的发酵阶段，调用质量预测模型对质量进行预测，否则直接跳到⑤；

④ 根据质量预测结果和发酵进程所处过程阶段，实施相应的生产控制策略；

⑤ 窗口向前移动一个5 min的计算步长；

⑥ 判断计算时间点是否到来:是，则回到②；否，则继续等待.

在质量预测的过程中，存在两处需要对结果进行加权求和的运算：一处是当发酵进程在两个阶段的软过渡区间时；另一处是计算质量预测值时. 当判断发酵进程处在过渡区间时，质量预测值简化为与距离相关的两个阶段预测值的加权和，即

(20)

式中：di，di+1分别为处在过渡区间的输入向量与相邻两个阶段的聚类中心的欧式距离；y(t)，ysi(t)和ysi+1(t)分别为过渡区质量预测值，当前输入变量在前一阶段预测模型中的质量值和当前输入变量在后一阶段预测模型中的质量值. 而移动窗口所覆盖预测间隔点的实时质量预测值的计算为

(21)

式中：m(t)为加权质量值；f(t)为预测质量值；ΔT=20 min；α0、α-1、α-2和α-3为加权系数，且有α0+α-1+α-2+α-3=1，其随所处阶段的变化而变化. 从试验结果中归纳出各阶段的加权系数如表2所表示.

表2 加权系数阶段值

基于阶段划分的质量预测精度更高，对发酵过程的控制效果更好. 图3和表3分别是40组测试数据在3种阶段划分方法中用式(22)所示的均方根误差方法来进行的预测效果与实测值之间的差值对比图和均值表. 3种方法分别是固定阶段划分情况下的质量预测，动态阶段划分情况下的质量预测和没有阶段划分的质量预测. 分别表示为在发酵进程的4个阶段下的对比.

(22)

Tab.3 Mean RMSE comparison table of different CTC fermentation stages

阶段误差均值固定阶段动态阶段无阶段停滞239765230478218282生长502856494219564724稳定390314340256443385衰亡428969348956446977

从图3(a)～3(d)中看出不同的阶段对质量变量的预测精度会有变化. 首先，在停滞阶段由于菌株量少，产生的效价较少，没有阶段过渡的冲击，所以3种情况下的均方根误差较接近. 在生长阶段，尽管各方法的均方根误差的波动都较大，基于动态阶段划分相对误差幅度较小，固定阶段划分次之，无阶段划分方法最差. 发酵进入中后期，基于动态阶段划分质量预测的均方根误差体现出了其较其他两种方法的优势，预测误差小，波动小. 过程阶段进程的质量预测精度高于无阶段划分的预测，动态阶段划分又优于固定阶段划分的质量预测. 因此，基于阶段划分的质量预测精度更高，对发酵过程的控制效果更好

2.3 结果讨论

对金霉素发酵过程的动态阶段划分，充分反映发酵进程的实时状态，这有利于对发酵过程实施具有针对性的控制策略. 在最大化金霉素产量的前提下，发酵的每个阶段都有其具体的生产控制环境，其目的是使菌株充分适应发酵罐的环境、促进菌株的大量繁殖、维持菌株的成长、促进其进行新陈代谢产生金霉素、缩短菌株自溶时间. 在图4中，将固定阶段划分和动态阶段划分中阶段平均周期的时间长度进行了对比. 对比结果表明，相比经验的阶段划分，动态阶段划分体现了其划分的准确性和时变性.

基于阶段动态划分，有针对性地对每批次发酵进程实施适时适度的控制策略，避免由于硬性阶段划分带来的生产波动，使整个发酵生产处于一个平稳的过程. 表4是按照本文所提方案进行的40批试验的发酵生产结果与同期同容量发酵罐按照固定阶段划分的发酵生产结果的对比.

表4 金霉素发酵的效能对比

尽管本文提出的方法在建模的准确性和阶段划分的实时性上还有进一步改进的地方，但其在减少控制的随机性，降低工人的劳动强度，提高生产效率，节能降耗，增加生产利润方面效果显著.

3 结 论

提出一种基于阶段划分质量预测控制系统，该方案成功地应用在工业金霉素发酵过程中. 该方案首先是对历史批次数据进行逐批次的展开；其次利用PCA进行负载矩阵聚类分析，得到4个阶段的聚类中心均值以及类半径和核半径的值，并在初始的4个发酵阶段间，新增加了3个过渡区间；最后在4个阶段和软过渡的基础上，建立以效价为质量变量的质量预测和阶段性过程控制. 在实际生产过程中，该方案能动态划分金霉素发酵过程，有效地预测产品质量，对发酵过程的节能降耗具有重要意义.

[1] Nomikos P， MacGregor J F. Multivariate SPC charts for monitoring batch processes[J]. Technometrics， 1995，37(1):41-59.

[2] Zhao C， Wang F， Lu N， et al. Stage-based soft-transition multiple PCA modeling and on-line monitoring strategy for batch processes[J]. Journal of Process Control， 2007，17(9):728-741.

[3] Tipping M E. Sparse Bayesian learning and the relevance vector machine[J]. The Journal of Machine Learning Research， 2001，1:211-244.

[4] Liu X， Kruger U， Littler T， et al. Moving window kernel PCA for adaptive monitoring of nonlinear processes[J]. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems， 2009，96(2):132-143.

[5] Ge Z， Zhao L， Yao Y， et al. Utilizing transition information in online quality prediction of multiphase batch processes[J]. Journal of Process Control， 2012，22(3):599-611.

[6] Ge Z， Song Z， Zhao L， et al. Two-level PLS model for quality prediction of multiphase batch processes[J]. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems， 2014，130:29-36.

(责任编辑：李兵)

Multistage-Based Quality Prediction for CTC Fermentation

YANG Jian-wen， CHEN Xiang-guang， JIN Huai-ping

( School of Chemical Engineering and Environment， Beijing Institute of Technology， Beijing 100081， China )

In order to improve the quality of chlortetracycline fermentation, a multiphase quality prediction system based upon dynamically dividing phase of the culture was proposed. By clustering the PCA loading matrices of history dataset to obtain the clustering center of each phase, the fermentation phase can be divided online through calculating the Euclidean between current loading matrix and these ones; while quality prediction was modeled for each phase of the chlortetracycline fermentation with relevance vector machine algorithm. During chlortetracycline fermentation batch, a corresponding control strategy was implemented on the fermentation production in terms of the information of phase and quality value. The validity and reliability of the improvement of product quality and product yield of the proposed method was illustrated by applying it to the real chlortetracycline fermentation.

CTC fermentation; phase-division; relevance vector machine; quality prediction

2014-07-29

博士后科学基金资助项目(20100480208)

杨建文(1975—)，男，博士生，E-mail:yangjianwen@bit.edu.cn.

陈祥光(1953—)，男，教授，博士生导师，E-mail:xgc1@bit.edu.cn.

TP 273

A

1001-0645(2016)04-0423-06

10.15918/j.tbit1001-0645.2016.04.016