冠状动脉介入术后患者血小板高反应性的影响因素分析

许盛松 郭玲玉 张明亮 周璇 张俊峰

[摘 要] 目的 探討经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后双联抗血小板治疗的冠心病患者血小板高反应性及其影响因素。方法 选取在本院心内科住院并行PCI术的冠心病患者334例，术后接受100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷治疗至少48小时，于晨起空腹抽外周静脉血通过血栓弹力图（thrombelastograph，TEG）检测血小板反应性。将二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板抑制率30.00%作为临界值，分为氯吡格雷治疗后血小板高反应性（high platelet reactivity，HPR）组和血小板正常反应性（normal platelet reactivity，NPR）组。比较两组患者的基线资料、实验室指标和手术资料，并采用Logistic回归分析HPR的影响因素。结果 334例冠心病患者HPR的发生率44.90%，HPR单因素分析，在HPR与NPR组中的AA抑制率、血肌酐、性别、慢性肾功能不全、吸烟史比较差异有统计学意义（P<0.05），上述因素经条件Logistic回归分析显示AA抑制率升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）为HPR的独立影响因素。结论 AA抑制率升高和血肌酐升高为HPR的独立影响因素。

[关键词] 冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；血小板高反应性；血栓弹力图

中图分类号：R543.3文献标识码：A文章编号：1009-816X（2016）04-0255-04

[Abstract] Objective To investigate the incidence and influential factors of high on-treatment platelet reactivity in patients undergoing dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods There were 334 patients with coronary heart disease （CHD） receiving PCI in the Cardiology Department of our hospital. All patients had been given 100mg aspirin and 75mg clopidogrel per day for at least 48hours after the interventional treatment. Thrombelastograph （TEG） was used to record on-treatment platelet reactivity. Defining 30% of the platelet inhibition rate induced by adenosine diphosphate （ADP） as the critical value， this research divided patients into a high on-clopidogrel treatment platelet reactivity （HPR） group （inhibition rate<30.00%） and a normal platelet reactivity （NPR） group （inhibition rate>30.00%）. The baseline data， laboratory examination results， and clinical data were compared between HPR and NPR. Logistic regression was applied to analyze the influential factors of HPR as well. Results The incidence of HPR in 334 CHD patients after PCI was 44.90%. In univariate analysis of HPR， there were statistically significant differences in AA inhibition rate， serum creatinine level， gender， chronic kidney disease （CKD）， and smoking history between HPR and NPR groups （P <0.05）. A conditional Logistic regression analysis showed that high levels of AA inhibition rate （OR：0.98， 95% CI：0.97～0.99， P<0.01） and high levels of serum creatinine （OR=0.98， 95% CI：0.97～0.99， P<0.01） were probably independent influential factors of HPR. Conclusions High levels of AA inhibition rate and High levels of serum creatinine were probably independent protective factors of HPR.

[Key words] Coronary heart disease； Percutaneous coronary intervention； High on-treatment platelet reactivity；Thrombelastograph

冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗在临床上已形成共识，但近年来发现即使给予标准的双联抗血小板治疗仍有部分患者发生心血管不良事件[1]。国内外学者对此进行深入研究，发现这部分患者主要对氯吡格雷反应性低下，甚至不反应，称为抗血小板药物反应低下或“抵抗”，也有学者称之为治疗后血小板高反应性（HPR）。本研究拟通过血栓弹力图（TEG）检测冠心病PCI术后血栓高危患者的血小板反应性，并探讨HPR的相关影响因素，为临床个体化抗血小板治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：入选2013年7月至2015年7月期间在我院心内科接受PCI治疗的冠心病患者334例，进行回顾性调查研究。排除以下患者：①对阿司匹林或氯吡格雷过敏或不能耐受；②有使用阿司匹林、氯吡格雷的禁忌证；③血液系统疾病或出血高危患者；④妊娠期妇女；⑤严重肝功能不全患者；⑥临床资料收集不完整者。

1.2 研究方法：

1.2.1 药物治疗方法：所有拟急诊PCI患者术前给予300mg氯吡格雷和300mg拜阿司匹林，PCI术后次日起予口服氯吡格雷75mg/d和阿司匹林100mg/d维持。入选患者可同时服用他汀类调脂药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、硝酸酯类及质子泵抑制剂。

1.2.2 TEG检测方法：使用5000型TEG分析仪（美国Haemoscope公司），试剂包括高岭土激活剂（含1% karolin液）、激活剂F（由蝮蛇血凝酶和血小板因子组成）、花生四烯酸（Aachidonic acid，AA；1mmol/L）、二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP；2μmol/L），均为美国Haemoscope公司试剂。患者PCI术后至少48h空腹静脉采血，分别用3.8%枸橼酸钠抗凝的真空管（蓝头管）和肝素钠抗凝的真空管（绿头管）各采集静脉血3ml，采血后2h内完成检测。TEG分析仪包括4个通道，每个通道由软件根据测试结果自动计算出各自最大振幅（Maximum amplitude，MA），通过血小板抑制率来判断患者对抗血小板药物的反应，血小板AA或ADP抑制率（%）=100-[MAAA或MAADP-MAFibrin）/（MAThrombin-MAFibrin）]×100。其中①MAThrombin反映患者血小板和纤维蛋白所能形成的最大血凝块强度。②MAFibrin反映患者纤维蛋白所能形成的最大血凝块强度。③MAAA反映AA誘导途径上残留的血小板活性。④MAADP反映ADP诱导途径上残留的血小板活性。

1.2.3 抗血小板药物反应的定义：氯吡格雷反应低下定义[2，3]：若氯吡格雷治疗后，2μmol/L ADP诱导的血小板聚集抑制率低于30.00%者为氯吡格雷反应低下，或称为氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）；反之，则认为氯吡格雷反应正常，或者称为氯吡格雷治疗后血小板正常反应性（NPR）。阿司匹林反应低下定义[2，3]：若阿司匹林治疗后，1mmol/L AA诱导的血小板聚集抑制率低于50%者为阿司匹林反应低下；反之，则认为阿司匹林反应正常。

1.2.4 分析资料：基线资料：性别、年龄、主要诊断（稳定性心绞痛（SAP），不稳定性心绞痛（UAP），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI），ST段抬高性心肌梗死（STEMI））、高血压、2型糖尿病、高胆固醇血症、慢性肾功能不全。实验室指标：血小板、C反应蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血肌酐、尿酸、脑钠肽（BNP）等。TEG指标：AA抑制率、ADP抑制率。手术资料：多支血管病变：超过2支主要冠状动脉狭窄大于50%；支架长度：计算单个支架的最大长度。

1.3 统计学处理：应用SPSS19.0版统计学软件。以Kolmogorov-Smirnov检验判断计量资料是否符合正态分布，计量资料以（x-±s）表示，正态分布、方差齐的数据采用方差分析，非正态分布数据采用非参数检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，用卡方检验或Fisher's精确检验，选择条件Logistic回归分析HPR的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPR的发生率及单因素分析：334例冠心病患者中，HPR组150例（44.90%），NPR组184例（55.1%），两组患者ADP诱导的血小板聚集抑制率分别为（13.50±10.39）%和（63.45±22.55）%。HPR与NPR组的单因素方差分析显示，AA抑制率、血肌酐、性别、肾功能不全和吸烟史在HPR与NPR两组间比较差异具有统计学意义（P<0.05），年龄、其它化验指标、主要诊断、高血压、高胆固醇血症等比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 HPR多因素分析：HPR单因素分析可知，AA抑制率、血肌酐、性别、肾功能不全、吸烟史可能是HPR的影响因素之一，以HPR为因变量，AA抑制率、血肌酐、性别、肾功能不全、吸烟史为自变量进行Logistic逐步回归分析，采用向前法，Wald检验。进入Logistic回归方程的因素为AA抑制率和血肌酐（P<0.05），AA抑制率偏高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.05）为HPR的独立保护因素，见表2。

3 讨论

血小板的粘附、活化和聚集形成血栓在急性冠脉综合征及PCI术后发生不良心血管事件中起重要作用，氯吡格雷是急性冠状动脉综合征和PCI术后预防血栓的重要药物，其本身是无活性的药物前体，口服后经胃肠道吸收，必须经过肝脏细胞色素P450酶转化成活性产物，才能与血小板表面的ADP P2Y12受体不可逆性结合，从而抑制ADP途径介导的血小板活化、聚集。近年来研究发现[4]，不同患者对氯吡格雷反应的差异性较大，并且与血栓、出血风险显著相关。因此，通过血小板功能检测了解患者对氯吡格雷治疗后的血小板反应性具有重要的临床价值，尤其适用于冠状动脉支架术后血栓形成高风险的患者。既往多数文献[5，6]报道的HPR发生率5%～44%，不同研究中HPR发生率的波动较大，这可能与检测方法不同、诱导剂浓度差异、测定时间点差异以及HPR的定义不一致有关。本研究采用血栓弹力图（TEG）检测334例冠心病PCI术后血栓高危患者的血小板反应性，其HPR的发生率为44.90%，这主要与本研究纳入的病例多为临床上潜在血栓高风险患者、冠状动脉病变相对复杂等因素有关。虽然不同研究HPR的发生率具有较大差异，但是HPR的存在已越来越引起临床上的关注。

目前评价抗血小板药物反应性的临床检测方法多种多样，有光学比浊法（light transmission aggregometry，LTA）、电极阻抗聚集度测定法、VerifyNow法、TEG检测法、血小板功能分析法、血管扩张刺激磷蛋白磷酸化法等。但缺乏一种公认的检测方法，对抗血小板药物治疗后血小板高反应性也缺乏统一的定义和标准。其中，LTA一度被认为是检测血小板功能的金标准，但LTA法对操作者技术要求较高，不同实验室的结果可比性不强，限制了LTA法在临床上的广泛应用。近年国内应用较多的血小板功能检测方法是TEG检测，具有较高的敏感性和可重复性，并且实验试剂统一，易于标准化，不同实验室结果可以直接比较[7]。Agarwal等[8]研究表明TEG与LTA法有良好的相关性，具有广泛的应用前景和良好的临床指导意义。本研究HPR单因素分析显示：性别、AA抑制率、血肌酐、肾功能不全、吸烟史可能是HPR的影响因素之一。上述因素经条件Logistic回归分析显示，AA抑制率升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）和血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01）为HPR的独立影响因素。AA抑制率升高的OR<1，即AA抑制率升高，患者HPR的发生率降低，可能由于TEG检测血小板聚集、活化的AA和ADP途径之间相互影响，其具体机制尚需进一步探讨。反之，AA抑制率低下患者合并HPR的风险增加，因此，这类患者尤其需要警惕PCI术后的血栓风险。这与Lev等[9]报道的阿司匹林低反应者常合并HPR的结果一致。本研究HPR多因素Logistic回归分析显示血肌酐升高（OR=0.98，95% CI：0.97～0.99，P<0.01），OR<1，表明血肌酐升高是HPR的独立保护因素，即血肌酐升高患者HPR发生率降低，这可能与血肌酐偏高导致氯吡格雷经肾脏代谢减慢有关。同时血肌酐升高患者PCI术后的出血风险也较高，从而在一定程度上影响临床上此类患者氯吡格雷的应用[10]，因此临床上血肌酐对患者预后结果的影响是多方面，有待进一步研究。本研究中HPR组与NPR组比较，年龄和性别并无统计学差异（P>0.05），这与Zaccardi等[11]荟萃分析的结论相符合，说明年龄和性别可能并不是HPR的危险因素。本研究吸烟史（OR=0.71，95% CI：0.15～1.21，P>0.05），无临床实际意义，但也有研究[12]表明吸烟是HPR的保护性因素，吸烟有助于增强氯吡格雷抑制血小板聚集的作用。目前吸烟对血小板反应性影响的机制尚不明确，需进一步的研究。

目前已有大量研究证明，HPR是患者PCI术后发生心血管不良事件的危险因素。因此，对于存在HPR的高危患者，有必要采取个体化的抗血小板治疗，以减少临床缺血事件的发生。另外，本研究尚存在一些不足：①本研究为单中心，回顾性研究，纳入样本数量较少；②对于可能影响氯吡格雷反应性的药物间相互作用未进行分析研究；③未对血小板高反应性的相关靶基因进一步研究；④未对研究对象PCI术后的预后转归进行临床随访。因此对于研究冠心病PCI术后患者血小板高反应性的发生率和影响因素尚需进行高质量的多中心、大样本量临床研究，为优化抗血小板策略提供临床循证依据。

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