N,N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的合成工艺研究

高敏，许同桃，王月南，王换，周华，王倩

（连云港职业技术学院医化学院，江苏 连云港 222006）

·科技论文·

N,N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的合成工艺研究

高敏，许同桃，王月南，王换，周华，王倩

（连云港职业技术学院医化学院，江苏 连云港 222006）

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁是合成氢溴酸西酞普兰重要的中间体。以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐为初始原料，通过中和，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；在氮气保护条件下，以四氢呋喃为溶剂，N，N-二甲氨基-3-氯丙烷与镁粉作用，得到目标产物，反应总收率为70%。

氢溴酸西酞普兰；N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁；合成

抑郁症是一种患病率高，严重危害人类身心健康、具有高自杀风险的精神疾病。因为西酞普兰在临床试验中证实能同时治疗抑郁症和焦虑症两种症状，被国际药学界公认为抗抑郁药的升级换代产品［1～4］；同时，由于西酞普兰治疗抑郁症选择性高、治疗指数也很高［5～7］，患者使用方便且治疗成本较低，虽然新型抗抑郁剂不断上市，但此类抑制剂的销售量仍约占全部抗抑郁剂的一半［8，9］，所以目前在我国开发这一品种有着良好前景。但其传统的制备工艺复杂，后处理繁琐［10，11］，特别是对中间体的要求高，利用N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁合成的原料，大大降低西酞普兰的合成工艺路线，提高收率。

本工艺路线，在第一步中和反应中，为了使反应进行完全，改进了传统的中和反应方法；一是以混合碱代替单一的碱，反应更容易进行；二是加入适量的干燥剂硫酸镁，不断吸收中和反应产生的水分，使中和反应进行到底，反应的收率增大。

在目标产物N、N-二甲氨基-3-氯西烷氯化镁的制备过程中，通过原料加入的方法，原料配比的控制等手段，在温和的条件下，制备目标产物。降低对设备的要求，有利于产业化的进行。

1 实验部分

1.1 试验材料与仪器

仪器：1L多功能反应器2台：河北巩义昌旺仪器厂；电子天平，上海精科；R-201旋转蒸发仪：上海中盛生物有限公司。SF101全自动微量水分测定仪，泰州市精泰仪器仪表有限公司。

试剂：N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐，氮气，氢氧化钠，无水硫酸镁，氢氧化钾，镁粉，四氢呋喃；南京化学试剂股份有限公司。3A分子筛；巩义市豫润海源净水材料有限公司。

1.2 实验原理（见图1）

图1

1.3 实验过程

1.3.1 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷的制备工艺过程

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐在一定的条件下，被氢氧化钠中和，生成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷。

在多功能反应器中，加入一定量的纯化水，和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐，搅拌溶解，控制温度5～10℃，搅拌0.5h，充分溶解。另取一定量的氢氧化钠溶解后，加入多功能反应器中，密闭，开启搅拌；搅拌1h左右，静置0.5h，分层，弃去下面的水相。

称取一定量的无水硫酸镁和氢氧化钾，用不锈钢漏斗加入多功能反应器中，密闭；控制料液温度在5℃，搅拌干燥12h，将料液通过脱碳过滤器压滤至另一反应器中。重复两次上述过程，充分干燥。称取3A分子筛，加入反应器中，控制料液温度在5± 1℃，密闭干燥10h，得无水的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；收率位75%（实际产量×158.0/投入量×121.5× 100%）。

1.3.2 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的制备

以上述合成的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷为原料，在绝对无水的条件下，以四氢呋喃为溶剂，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁。

称一定量的四氢呋喃和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷，配制成混合液，待用。在多功能反应器中加入一定量四氢呋喃和镁屑，密闭，通氮气保护下搅拌，加热至65℃左右，剧烈回流，保持回流20min，停止，待回流略平稳，缓慢加入配置好的部分混合溶液至反应器，搅拌至引发，产生大量气泡。待反应器中气泡明显减少时，将剩余的混合液滴入反应釜中，滴加时保持回流，温度在70℃左右。滴加完毕，维持反应釜料液温度在65℃，保温反应至釜内无明显小气泡；反应结束后，在氮气保护下保存格氏试剂。

2 结果与讨论

2.1 讨论

2.1.1 投料配比对反应结果的影响

目标产物是N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁，在制备N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的过程中，最关键的因素是要求原料几乎不含水分；而在制备N，N-二甲氨基-3-氯丙烷过程中，如果只用单一的氢氧化钠，达不到要求；通过工艺改进，选择使用混合碱并加入无水的硫酸镁干燥，能得到预期的效果，该工艺也容易实现产业化生产。该工艺过程中，原料的配比，对产品的收率有很大的影响，以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐100.0g为基准，改变其他原料的配比，结果如表1：

表1 原料配比对制备N，N-二甲氨基-3-氯丙烷收率的影响

从表1可以看出，当固定N，N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐的含量时，通过理论反应配比，固定氢氧化钠的含量，氢氧化钾的含量以及溶剂纯化水的用量，对反应的结果有很大的影响，当原料质量配比为：m（N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐）：m（3A分子筛）：m（无水硫酸镁）：m（氢氧化钠）：m（氢氧化钾）：m（纯化水）=1.0：0.015：0.10：0.20：0.25：2.0时，收率最大，达到79%。

2.1.2 反应过程中水分的控制

制备的N-二甲氨基-3-氯丙烷，要求水分含量小于0.1%，这就对纯化水的使用量有严格的要求，也要求在制备过程中，检测含水量。如果制得的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷水分大于0.1%，需再称取分子筛，加入反应器中，控制料液温度，继续密闭干燥。取样检测，如果水分还大于0.1%，重复上述操作，直至水分≤0.1%。

2.1.3 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的制备工艺控制

制备N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁，要求绝对无水的工艺条件，这对原料的要求比较高，在制备过程中，要及时正确检测水分。本步反应要求无水条件下进行，首先溶剂四氢呋喃需取样检测水分（≤0.10%为合格），若不合格则在反应器内加入新的四氢呋喃回流直至合格。

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁制备，反应过程温度严格控制在67±1℃，温度过低或过高，都会影响反应的进行。在工业化生产过程中，温度控制非常重要，对设备的要求也比较高。

2.2 结论

通过两步反应制备目标产物；利用混合碱代替单一碱，使得反应更加容易进行，在反应过程中，通过控制反应物原料配比、反应的温度以及干燥剂的加入，很好的控制水分；使得制备的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷符合制备N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化镁的条件；在目标产物制备过程中，通过严格的工艺条件控制，反应的总收率达到70%；该工艺路线有利于产业化的进行。

3 三废处理

制备过程中，不会产生任何有毒有害的气体。但有少量的废渣，主要来自制备过程中未反应多余的镁屑，可以用稀盐酸处理。制备过程中的废液主要成份是溶剂，可通过减压蒸出，进行回收。

［1］刘萍.抑郁症治疗药西酞普兰［J］.国外医药，合成药，制剂分册，1996，（06）：28.

［2］王传跃，唐永怡.西酞普兰治疗抑郁障碍的临床研究［J］.中国新药杂志，2002，11（2）:156.

［3］徐文炜，吴二南，陶伟谷.西酞普兰治疗老年抑郁症对照研究［J］.临床精神医学杂志，2004，14:143.

［4］林凯.关于西酞普兰的研究概况［J］，中国医药工业杂志，2005. （01）：16-17.

［5］林凯.关于西酞普兰的研究概括［J］.中国医院用药评价与分析，2003，3（5）:319.

［6］柳福真，肖淑敏，高明政，等.西酞普兰的药理及临床研究发展［J］.山东精神医学，2003，16（2）:118.

［7］宋昊，郭本玉，陈佐明.西酞普兰与氟西汀治疗首发抑郁症疗效比较［J］.临床心身疾病杂志，2004，10（3）:180.

［8］王振怀.西酞普兰治疗抑郁症临床观察［J］.天津药学，2001，13（5）: 43.

［9］王秀丽，胡雄，李花.西酞普兰治疗阿尔茨海默病所致抑郁对照研究［J］.临床精神医学杂志，2005，15:84.

［10］孙维宁，张春文，韩建国.西酞普兰合成工艺的研究进展［J］.化学工程师，2008，（12）：18-22.

［11］吴秋业，廖洪利，赵惠清，等.氢溴酸西酞普兰得合成［J］.中国医药工业杂志，2005，36（1）:6-8.

The research of synthesis process about pharmaceutical intermediates 3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride

GAO Min，XU Tong-tao，WANG Yue-nan，WANG Huan，ZHOU Hua，WANG Qian
（Department of Chemical Engineering，Lianyungang Technical College，Lianyungang 222005）

citalopram hydrobromide；3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride；synthesis

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.05.003

TQ222.2+4

A

1008-1267（2016）05-0007-03Abstract:3-Dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride is an important pharmaceutical intermediates in the synthesis of citalopram hydrobromide.3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride as the raw material，3-dimethylaminopropylchloride was synthesized by the neutralization reaction.Tetrahydrofuran as solvent，in the protection of nitrogen，target product were synthesized by 3-dimethylaminopropylchloride and magnesium，total yield is 70%.

2016-04-23

本课题为2015江苏省大学生实践创新项目，2015年连云港市产学研联合项目（CXY1507）。

高敏，化学制药硕士，讲师，研究方向：医药中间体的合成。