渗透性治疗对神经危重症患者万古霉素血药浓度的影响

王凌 眭玉霞

（福建省立医院药学部，福建 福州350001）

渗透性治疗对神经危重症患者万古霉素血药浓度的影响

王凌 眭玉霞

（福建省立医院药学部，福建 福州350001）

目的：考察神经危重症患者的渗透性治疗对其万古霉素血药浓度的影响，为临床治疗提供参考。方法：选取2012年1月至2016年3月本院重症医学科使用万古霉素抗感染治疗的神经危重症患者130例，根据万古霉素是否联用渗透性治疗以及渗透性治疗的种类，分为未联用组（21例）、高渗盐水组（18例）、甘露醇组（29例）、甘油果糖组（20例）、利尿剂组（22例）和多药联用组（20例），回顾并统计患者基本临床信息、渗透性治疗及万古霉素的给药方案和血药浓度。结果：神经危重症患者血药浓度达推荐范围的比例均较低，与未联用组的平均血药浓度（14.3±4.88）mg/L相比，甘露醇组、甘油果糖组和多药联用组的血药浓度分别为：（10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L，均显著降低（P＜0.05），而高渗盐水组、利尿剂组的血药浓度分别为（14.8±6.03）mg/L，（12.6±3.47）mg/L，未出现明显变化（P＞0.05）。结论：渗透性治疗中仅甘露醇、甘油果糖以及同时使用多种渗透性药物才能显著降低万古霉素血药浓度，神经危重症患者，尤其是采取渗透性治疗的患者需密切监测万古霉素血药浓度，及时调整给药剂量。

万古霉素；渗透性治疗；血药浓度；神经危重症

颅内压增高（increased intracranial pressure）是神经危重症患者常见临床病理综合征，是颅脑损伤、脑肿瘤、脑出血、脑积水和颅内炎症等所共有征象。颅内压增高会引发脑疝危象，可使病人因呼吸循环衰竭而死亡，因此降低颅内压是提高神经危重症患者救治成功率的关键。渗透性治疗是临床最主要的神经危重症患者颅高压控制策略，常用药品包括甘露醇、甘油果糖、高渗盐水、利尿剂等［1］。然而渗透性治疗通过组织脱水、利尿等药理作用降低颅压的同时可能导致患者表观分布容积、肾清除率的改变，影响其他并用药物的血药浓度，进而降低疗效、增加不良反应。

万古霉素亦是神经危重症患者的常用药物，因为神经危重症患者医院感染患病率约为20%，且革兰阳性菌感染中金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林的耐药率分别高达68%和93.3%，对一般抗菌药物均高度耐药，但对万古霉素仍保持较高敏感性［2］。万古霉素90%以上以原形经肾小球滤过排除，与渗透性治疗药物联用，很可能引起血药浓度的降低，导致耐药菌感染控制欠佳，延长患者住院时间甚至增加死亡率。因此，本文考察了渗透性治疗对万古霉素血药浓度的影响，可为临床神经危重症患者的治疗提供重要参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组

选取2012年1月至 2016年3月本院重症医学科使用万古霉素抗感染治疗的神经危重症患者130例。其中使用万古霉素但不伴有渗透性治疗的21份病例设为未联用组，使用万古霉素且同时伴有高渗盐水、甘露醇、甘油果糖和利尿剂治疗的病例分别设为高渗盐水组（18份）、甘露醇组（29份）、甘油果糖组（20份）和利尿剂组（22份），使用万古霉素且同时伴有2种或以上渗透性治疗药物的20份病例设为多药联用组。

病例纳入标准：①年龄≥18岁；②接受万古霉素抗感染治疗≥72 h。

排除标准：①使用造影剂；②行肾脏替代治疗；③同时使用氨基苷类、两性霉素B和环孢素。

1.2 治疗方案

万古霉素注射液（稳可信，0.5 g/瓶，礼来苏州制药有限公司），根据患者病情和器官功能情况选择合适剂量（0.5～ 1 g，q12h）。高渗盐水（10%氯化钠注射液23 mL+0.9%氯化钠注射液77 mL，上海信谊金朱药业有限公司），甘露醇注射液（250 mL/瓶，安徽双鹤药业有限公司），甘油果糖注射液（250 mL/瓶，江苏正大丰海制药有限公司），呋塞米注射液（2 mL∶20 mg，西南药业股份有限公司），根据患者病情和颅内压选择合适剂量，分别为高渗盐水（100 mL，q6h），甘露醇（250 mL，q6h～ q8h），甘油果糖（250～ 500 mL，q12h～qd），呋塞米注射液（20～ 40 mg，q2h～ qd）。

1.3 标本采集与浓度测定

检测时间点为在万古霉素给药4个剂量后，下一次给药前30 min采集万古霉素血药谷浓度血样1～2 mL。检测方法为分离血浆，采用Viva-E血药浓度监测仪（德国西门子公司）进行测定。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 一般情况

各组患者在年龄、性别、肾功能、病情严重程度和万古霉素给药剂量等方面均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2 万古霉素血药浓度

如表2所示，神经危重症患者血药浓度达推荐范围的比例均较低，与未联用组的平均血药浓度相比，甘露醇组、甘油果糖组和多药联用组的血药浓度显著降低（P＜ 0.05），而高渗盐水组、利尿剂组的血药浓度未出现明显变化（P＞ 0.05）。

神经危重症患者万古霉素血药浓度达推荐范围的比例均较低，高渗盐水组、甘露醇组、利尿剂组和未联用组仅分别16.7%，12.5%，22.2%和21.4%，血药浓度在15～ 20 mg/L，而甘油果糖组和多药联用组血药浓度全部低于15 mg/L。对于血药浓度高于上限的比例，高渗盐水组、甘露醇组和未联用组分别为33.3%，8.3%和28.6%，余组无病例超出血药浓度上限。

表1 各组患者一般情况

表2 各组患者万古霉素血药浓度分布

3 讨论

神经危重症患者常并发脑膜炎和医院获得性肺炎，为使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，国内外相关指南建议万古霉素血药浓度维持在15～ 20 mg/L［3-4］。本次统计结果发现，神经危重症患者万古霉素血药浓度在该范围的比例很低，这可能与危重症患者的毛细血管通透性增加以及体内液体积聚或液体引流，使表观分布容积升高有关［5-6］。

甘露醇组、甘油果糖组和多药联用组较未联用组血药浓度显著降低，而高渗盐水组、利尿剂组未出现明显变化，说明渗透性治疗中仅甘露醇、甘油果糖以及同时使用多种渗透性药物才能较大程度地降低万古霉素的血药浓度，相关机制有待进一步研究，推测与患者表观分布容积、心输出量、肾血流量以及肾清除率的改变相关性较大。

因此，临床神经危重症患者的治疗中，使用万古霉素的同时，若并用甘露醇、甘油果糖甚至联合多种渗透性药物，万古霉素血药浓度可能难以达到有效范围，由于患者基础病情不同，使万古霉素的应用更为复杂，亟待更多理论和实践的探索，尤其是针对神经危重症患者体内液体容积和肾清除率等方面的细化研究，来指导万古霉素给药方案。现阶段，对神经危重症患者密切监测血药浓度，及时调整给药剂量，有利于提高万古霉素的安全性和有效性。

［1］ 中华医学会神经外科学分会.神经外科重症管理专家共识（2013）［J］.中华医学杂志，2013，93（23）：1765-1779.

［2］ 中华医学会神经外科学分会，中国医师协会重症医学医师分会，中国病理生理学会危重症病医学专业委员会.神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）［J］.中华医学杂志，2013，93（5）：322-328.

［3］ Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelinesby the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，52（3）：e18-55.

［4］ 陈佰义，管向东，何礼贤，等.万古霉素临床应用中国专家共识（2011）［J］.中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

［5］ Yamamoto M，Kuzuya T，Baba H，et al.Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with grampositive infections and the influence of infectious disease type［J］.J Clin Pharm Ther，2009，34（4）：473-483.

［6］ 姜慧婷，何娟，杨婉花.危重症患者万古霉素给药方案调整的研究进展［J］.世界临床药物，2014，35（7）：439-443.

Impact of Osmotic Treatment on Plasma Concentration of Vancomycin in Critically Neurologic Patients

Wang Ling，Sui Yuxia（Department of Pharmacy，Fujian Provincial Hospital，Fujian Fuzhou 350001，China）

Objective：To investigate the influence of osmotic treatment on plasma concentration of vancomycin in critically neurologic patients，so as to provide a reference for clinical treatment.Methods：A total of 130 critically neurologic patients receiving anti-infectious treatment by vancomycin in the intensive care unit of our hospital from January 2012 to March 2016 were selected.According to the combination of vancomycin with the osmotic treatment and the types of the latter，the patients were divided into uncombined group （21 patients），hypertonic saline group（18 patients），mannitol group（29 patients），glycerol fructose group（20 patients），diuretic group（22 patients）and multiple drug combination group（20 patients）.The clinical characteristics of the patients，the regimen of the osmotic treatment as well as the dose and plasma concentration of vancomycin were retrospectively investigated and statistically analyzed. Results：The percentages of the plasma concentration of vancomycin meeting the standard recommended were low in critically neurologic patients.The plasma vancomycin concentrations in mannitol group，glycerol fructose group and multiple drug combination group were （10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L and decreased significantly（P＜0.05）compared with those in uncombined group（14.3±4.88）mg/L，while those in hypertonic saline group and diuretic group were （14.8±6.03）mg/L and （12.6±3.47）mg/L respectively and showed no significant change（P＞0.05）.Conclusion：In the osmotic treatment，only mannitol，glycerol fructose and multiple drug combination may decrease the plasma vancomycin concentration significantly.For critically neurologic patients，especially those who receive osmotic treatment，the plasma vancomycin concentration should by monitored carefully and the dosage should be adjusted in time.

Vancomycin；Osmotic Treatment；Plasma Concentration；Critically Neurologic Patients

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.001

2016-05-10）

王凌，女，主管药师。主要从事临床药学相关研究。通讯作者E-mail：summerjuling@126.com