心肾综合征临床研究新进展

何 丹 综述，张剑锋 审校

心肾综合征临床研究新进展

何 丹 综述，张剑锋 审校

心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指心功能不全常常伴有肾功能损害，慢性肾脏病常可出现心功能不全，两者相互加重、相互影响，最终形成恶性循环，导致心肾功能急剧恶化，预后不良。笔者就CRS的定义和分型、流行病学特征、病理生理、早期发现及诊断与治疗新进展进行了系统性阐述。

心肾综合征；心功能不全；肾功能损害

CRS是近几年才提出的新诊断，其发病率、病死率均较高[1,2]，严重威胁人类健康。尽管目前对CRS的研究已取得了阶段性进展，但关于CRS的发病机制、诊断及治疗等方面仍了解甚少，临床处理仍十分棘手，笔者就其最新进展进行一综述。

1 定义和分型

1951年，Ledoux[3]初步提出CRS的定义，为慢性心力衰竭患者出现进行性肾功能不全，表现为治疗过程中血肌酐渐进性升高。2004年，美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所召开专家会议，首次提出CRS的定义：即充血性心力衰竭并发肾功能恶化且使心力衰竭治疗受限的情况[4]。2008年，Ronco等[1]在世界肾脏病学会议上提出目前已被大多数人认可的定义：即心肾功能在病理生理上的紊乱，其中一个器官的急/慢性病变可以导致另一器官的急/慢性病变。2010年，改善全球肾脏病预后和急性透析质量指导组（Kidney Disease: Improving Global Outcomes/ Acute Dialysis QualityInitiative Group，KDIGO /ADQI）发表专家共识，明确将其定义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征[1]。CRS临床分型[1]见表1。

表1 CRS临床分型

2 流行病学特征

相关数据显示：充血性心力衰竭患者出现肾功能不全是普遍存在的[4-9]。急性失代偿性心力衰竭的国际注 册（acute decompensated heart failure ational registry，ADHERE） 调查研究发现[5]，100 000例急性失代偿性心力衰竭患者中，约有1/3出现肾功能不全。Mcalister等[4]发现在754例门诊心力衰竭患者中，有17%的血清肌酐清除率＜90 ml/min，31%心功能III级和39%心功能IV级患者血清肌酐清除率＜30 ml/min。基础肾功能、心脏射血分数以及心功能的纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级均是不良预后的标志[6]。急性失代偿性心力衰竭（acute decompensate heart failure，ADHF）血清肌酐值增高，肾功能恶化可明显增加患者住院天数、重症监护病房住院率以及病死率[7]。同样，肾衰竭与不良心血管事件明显相关：美国国立卫生研究院调查显示，终末期肾脏病患者约有44%死于心血管疾病；Tonelli 等[8]的meta分析发现终末期肾脏病患者更多死于心血管疾病而不是肾脏本身，慢性肾功能衰竭患者死于心血管疾病较其他原因高出10～20倍[9]。

3 病理生理学机制

CRS的病理生理学机制尚不明确，血流动力学紊乱、神经-体液调节机制均可能发挥着至关重要的作用。目前大多数学者认同的病理生理学机制假说主要有以下几种。

3.1 低血容量灌注假说 心力衰竭患者心输出量下降，循环血容量不足致肾脏低灌注损伤可能是CRS的首要发病机制。当肾脏灌注不足时，可使肾小球灌注压、肾小球滤过压均下降，导致肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）进行性下降。并进一步激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激等一系列反应[10]。

3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活假说心力衰竭患者心排血量、循环血量减少，导致肾血流量下降及肾灌注压不足，刺激近球小体分泌肾素，继而激活机体防御机制RAAS，减少原尿生成并促进远端小管和集合管对水钠的重吸收，以维持重要脏器的血流灌注。RAAS系统一旦激活，将引起一系列连锁反应，称为“RAAS信号瀑布”。

若RAAS过度激活，一方面导致肾入球小动脉收缩以及致肾纤维化相关神经激素的大量分泌，进一步使肾内血管收缩、肾血流减少、GFR下降，引发肾血管重塑、肾脏缺血缺氧、炎性反应并释放细胞因子，造成进行性肾结构及功能损害[11]；另一方面，血管紧张素II产生大量增加，并通过激活还原型辅酶II氧化酶，促进活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的产生；此外，RASS过度激活，引起醛固酮大量分泌，导致内皮功能障碍，对肾脏及心脏均会产生不利影响。

3.3 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）过度激活假说 心力衰竭早期压力感受器反射性激活SNS，使心肌收缩力加强、心搏出量增加，并通过刺激近球小体分泌大量肾素，产生对细胞外血容量、血压的长效调节。

SNS过度刺激，不仅可诱发心肌细胞的凋亡、心脏肥大及局灶性心肌坏死，从而恶化心脏功能，还可导致压力感受器反射失调，使心率稳定性降低及心律失常易感性上升[12]；肾脏亦受SNS支配，长期刺激使β肾上腺受体不敏感，血压难以控制，同时可促使血管内皮生长，导致肾素、血管紧张素、醛固酮分泌进一步增加，引起水钠潴留及肾血流量下降。

3.4 一氧化氮（NO）与ROS失衡假说 NO为一种舒血管因子，通过舒张血管、改善心肌缺血、促进排钠以及抑制管-球反馈实现肾脏对细胞外液容量（extracellular fluid volume，ECFV）和血压等的调节作用；ROS具有抑制NO的作用，对ECFV调控有相反作用，并参与高血压的形成。

心力衰竭患者体内氧化应激反应增强，使ROS产生增多，从而抑制NO的作用；慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者NO与氧自由基结合能力减弱，使NO相对不足。CRS患者存在上述多方面的因素，使NO生物利用度大大减弱，继而造成NO与ROS失衡，导致多器官损害。而且氧化应激反应可同时启动炎性反应。

3.5 炎性反应亢进假说 Colombo等[13]研究发现，CRS患者组织和血液中存在大量的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎性因子，这些炎性因子作用于机体后，一方面引发组织细胞的损坏，使局部组织细胞变性、坏死；另一方面，诱导机体抵抗能力增强，以益于清除炎性因子，使受损组织得到修复，从而使机体的内环境以及内、外环境之间达到新的平衡。

3.6 中心静脉压（central venous pressure，CVP）升高肾淤血假说 心力衰竭患者后期CVP可升高，进而使流经肾小球毛细血管网时血压梯度降低（肾小球滤过压减低），引起肾血流灌注减少，导致GFR下降甚至肾衰竭。

3.7 管-球反馈异常假说 管-球反馈是肾血流量和GFR自身调节的重要机制之一。心力衰竭患者腺苷水平升高，激活A1受体使入球小动脉收缩，降低GFR，增加近曲小管或远曲小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留，进一步加重心肾衰竭。

3.8 其他 除上述假说外，CRS还可能与内皮细胞功能紊乱、尿毒症毒素作用及相关激素（如促红细胞生成素、抗利尿激素、内皮素及前列腺素等）失衡有关，这些情况可能开始为CRS的现象之一，其后激素失衡可进一步加重CRS，成为CRS进展加重的原因，如此形成恶性循环。

4 早期发现及诊断

早期发现并诊断心脏和肾脏中某一器官的功能不全，采取及时、有效的防治措施可能延缓或避免CRS的发生。临床诊断常依赖于患者充血性心力衰竭的症状或血清肌酐值水平升高，但常已为时过晚。血清生物标记物可能提供早期诊断和干预的机会，目前常用的生物标记物包括：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、胱抑素C（cystatin C）、肾脏损伤分子1（kidney injury molecule 1）、人成纤维细胞生长因子 23（human fibroblast growth factor 23，FGF-23）、N端-B-型利钠肽前体（N-terminal-B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）等。心脏和肾脏损伤相互联系又互为因果，目前CRS尚无统一的诊断标准[1,14]。相关专家提出的诊断思路为：首先，确定患者原发疾病源于心脏还是肾脏；其次，区别是急性还是慢性起病；再次，排除存在的其他全身系统性疾病。目前临床诊断CRS常用标准为：各种原因导致的心脏或肾脏急性或慢性功能障碍，进而引起另一个器官的急性或慢性功能损害，临床表现为心功能不全合并肾功能损害，常表现为夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、双肺底啰音、水肿、夜尿增多、少尿、无尿等，实验室检查GFR＜60 ml/min，同时合并心功能NYHA II级以上。

5 治 疗

目前指导CRS治疗的有效循证医学证据甚少，临床仍以经验用药为主。改善心功能、保护肾脏及正确处理并发症是CRS治疗的三大重点。CSR治疗的基本原则包括：同时关注心脏和肾脏，避免使用肾损害的药物；不可过度利尿；注意维持水电解质平衡；积极寻找CRS的易患因素，阻断心脏和肾脏之间不良的相互作用；避免并发症的发生及正确处理并发症；制定合理的个体化治疗方案。目前有效治疗方案包括以下几种。

5.1 利尿药 利尿药在CRS治疗中的作用仍存在争议。大剂量使用利尿药可以导致水电解质失衡、血容量不足、低血压、利尿药抵抗以及加重肾损害等问题。国内外研究均发现[14,15]，大剂量使用利尿药易出现利尿药抵抗，病死率可明显增高，常用的处理方法包括：联合应用利尿药、多巴胺，也可以考虑使用糖皮质激素、血滤。

5.2 管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin conyerting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素受体抑制剂（angiotensin receptor inhibitor，ARB） CRS患者RAAS系统过度激活，Ramani[16]提出，应用ACEI、ARB可明显改善心衰患者的预后，并可在一定程度上缓解肾功能恶化，但存在潜在肾脏疾病时也有可能造成肾功能损害，特别是大剂量利尿药和ACEI或ARB联合应用的情况下，可以导致肾功能急剧恶化，因此，必须保证肾功能、血钾、血压允许的情况下从小剂量开始使用，且不可因潜在危害性而避免使用或随意停用该药，由于肾功能不全而停用ACEI、ARB的患者病死率更高。因此，排除双肾动脉狭窄、高钾血症、肾功能进行性恶化等不能耐受该类药物的患者，其余均建议使用AECI或ARB。

5.3 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂主要通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率、减弱心肌收缩力、降低血压、减少心肌耗氧量、防止儿茶酚胺对心脏的损害、改善左室和血管的重构及功能。临床试验表明，在慢性心力衰竭急性失代偿期或急性心力衰竭时，持续服用原剂量β受体阻滞剂不仅不增加风险，且较减量或中断治疗者临床转归更好[17]。长期使用β受体阻滞剂可达到延缓病情进展，降低复发率，减少心血管疾病病死率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡[18]。但对于伴有肾功能不全的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）患者中尚无使用β受体阻滞剂的大型临床试验，Clementi等[19]学者认为β受体阻断剂可延长CRS患者的生存时间，并且一般不会导致肾功能恶化。

5.4 正性肌力药物 正性肌力药物可短期改善血流动力学和肾功能，且对缓解症状有益[20]。CRS患者以老年人居多，由于疾病本身病理变化，加上年龄较大各器官功能均在减退，对正性肌力药物的代谢产生不利影响。地高辛85%由肾脏排出，老年及肾功能不全患者宜减量。多巴胺适用于心力衰竭患者，但是使用超过72 h可出现耐药性；在治疗慢性心力衰竭时，长期间断静脉滴注疗法，可使左室功能在较长时间内获得改善，连续用药可使β受体数目下调，腺苷酸环化酶失敏而产生耐药性；大剂量时可致心动过速、室性心律失常及心肌缺血等副作用。氨力农、米力农，可短期改善血流动力学、心肾衰竭症状，但长期使用可使病死率增加，故不可作为常规方案使用。

5.5 重组人类红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，Rh-EPO） Rh-EPO可促进循环血红细胞生成，增加组织中氧灌注，同时还具有抗氧化、抗细胞凋亡、调节炎性反应、减轻心肾组织损伤和促血管新生等功能。王吉等[21]研究发现EPO不仅可以改善慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）患者的营养状态、提高免疫功能，还可以减低其体内的高凝因素。Noguchi 等[22]认为EPO可降低心肾联合损害患者的发病率，改善生存时间和质量。

5.6 重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） rhBNP能扩张血管、降低右房压力及肺毛细血管楔压、减轻心脏负荷、选择性扩张冠状动脉、增加冠状动脉的血流量；并能通过激活心肌细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）依赖的蛋白激酶PKG-1，产生细胞应激性保护，降低心肌耗氧量；抑制RAAS及SNS，抑制反射性心动过速和血管收缩，抑制心脏重塑。rhBNP治疗心力衰竭不会造成显著差异的再住院率和病死率，安全性好[23]。

另一方面，rhBNP通过抑制血管紧张素II、内皮素-1、去甲肾上腺素的缩血管效应，改善肾脏血流灌注，扩张入球小动脉，提高肾小球滤过率，同时抑制致密斑的醛固酮和肾素合成，抑制肾集合管和近曲小管对钠重吸收，从而抑制水钠潴留，提高钾分泌，并提高近曲小管和远曲小管排水利钠，增加尿量。Mitaka等[24]研究表明，在心血管手术围手术期应用rhBNP可以保护患者肾功能，并降低心血管事件及病死率。Wang等[25]认为rhBNP不能改善失代偿性心力衰竭患者的肾脏功能，与基线值相比甚至肾功能进一步恶化。Iglesias等[26]认为失代偿性心力衰竭伴有肾功能不全时须谨慎应用rhBNP。虽然rhBNP对肾功能的影响报道不一，但rhBNP具有多重活性且不良反应少，已被许多专家视为很有应用前景的药物。

5.7 透析疗法 透析疗法可在短期内明显改善心衰患者的症状，对CRF肾功能的恢复无太大意义，不能降低肾功能不全伴有CHF的病死率。大部分学者认为，血液透析对液体的清除是机械作用，对小分子的清除率高，对肾功能影响较小，并发感染率低，优于腹膜透析[27-29]。Kazory[30]提出，腹膜透析不仅能有效超滤水、钠以及代谢毒素，同时对肾功能的恢复有促进作用，治疗慢性CRS安全有效。目前尚无有效的循证医学证据肯定透析疗法对CRS患者的治疗及预后，但对改善其短期症状有一定效果。

5.8 其他 目前一些新型药物开始在临床应用。钙离子增敏剂左西孟旦，可明显改善失代偿心功能不全患者心功能分级，增加左室射血分数，且对肾脏功能影响小[31]。腺苷A1受体拮抗剂rolofylline可通过改善肾灌注或直接利尿作用来减轻体重，在一些利尿应答不良的患者中，抑制腺苷A1或许能帮助克服利尿药抵抗，增加患者尿量，降低血肌酐。加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，对低钠血症增加钠的浓度有积极的作用，可增加心衰患者的尿量，对有利尿药抵抗者适用，可明显降低心脏前负荷。其他治疗方案还包括去肾交感神经术、左心室辅助治疗、心脏移植、中医中药治疗等。

6 小 结

对CRS的研究已超过60年，近年来对其定义、分型以及发病机制研究日趋深入及明确，并提出诸多有效临床治疗药物和措施，但对于CRS的统一诊断标准、规范治疗方案等方面仍未形成共识。随着人口老龄化加剧，CRS患病率也将上升，进一步探讨其病理生理学发生机制、寻找有效预测因子、明确诊断依据以及研发新药、新型医疗技术迫在眉睫，对现有的治疗方案进行大规模的循证医学研究尤显重要。

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（2015-10-27收稿 2015-12-04修回）

（责任编辑 张亚丽）

Recent progress on clinical research of cardiorenal syndrome

HE Dan and ZHANG Jianfeng. Department of Emergency, The First Hospital Affiliated to Guangxi Medical University, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530007, China

Cardiorenal syndrome(CRS) refers to heart failure accompanied with renal impairment, or cardiac insufficiency often occurred in chronic kidney disease. Cardiac and renal diseases can aggravate and influence each other, eventually form a vicious cycle, leading to a sharp deterioration both in heart and renal function with poor prognosis. Recent progress in clinical research of cardiorenal syndrome about its definition and classification, epidemiological characteristics, pathological physiology, early detection and diagnosis, treatment were summarized in this paper.

cardiorenal syndrome; heart failure; renal impairment

R541

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.015

广西科学研究与技术开发计划课题（桂科攻14124003-7）作者简介：何 丹，硕士研究生在读，住院医师，E-mail: 963221169@qq.com

530007 南宁，广西壮族自治区广西医科大学第一附属医院急诊科

张剑锋，E-mail: zjf@188.com