癫痫持续状态研究进展

李　琪综述，张　庆审校



癫痫持续状态研究进展

李琪1综述，张庆2审校

癫痫持续状态(status epilepticus,SE)是一种以持续的癫痫发作为特征的病理状态，为神经科常见的危急重症。其短期死亡率达3%～46%[1]，给患者及家庭带来沉重负担，严重影响患者的生活质量。为增强临床医师对SE的认识，降低患者死亡率，提高患者生存率，本文将对近年来SE的研究进展做以下综述。

1　SE的定义演变

SE的定义是在1970年由国际抗癫痫联盟(The International League Against Epilepsy，ILAE)首次提出：指一次发作持续足够长时间，或反复发作以至于产生一种固定而持久的状态[2]。1981年，ILAE对该定义做了微小修改：即一次发作持续足够长时间，或反复发作，发作间期未能恢复至正常状态[3]。2001年，ILAE将SE定义再次修改为：发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或频繁发作，发作间期中枢神经系统功能未恢复到基线水平[4]。然而ILAE在SE的定义中一直未提出一个精确的时间窗。传统认为，SE的持续时间为30 min，我国也一直沿用该时间标准。

随着临床试验及研究的不断深入，人们发现，超过5 min的全面惊厥发作难以自行停止，需紧急处理[5]。有动物实验亦表明：SE发作30 min即产生神经系统永久性损伤[6]，并对抗癫痫药物产生耐药性[7]。因此，2012年美国神经重症学会发布的指南中将SE定义为：临床发作或脑电图提示的痫样放电持续5 min及以上，或反复癫痫发作，发作间期意识未恢复到基线水平[8]。2015年，ILAE分类和术语委员会及流行病学委员会组成工作组，共同提出了SE的新定义[9]。新定义中包含两个时间点：即持续发作需处理的时间(t1)，以及对患者产生永久损害如神经元损伤、神经元坏死、神经网状结构改变及功能障碍的时间(t2)。其中，在惊厥性SE中，t1为5 min，t2为30 min，该时间是在动物实验和临床研究的基础上提出的。而在其他类型的SE中，并没有足够实验数据支持，仍需要人们不断的探索及研究。

2　SE的流行病学

北爱尔兰的一项研究表明，惊厥性SE的发病率为6～41/100000，并存在两个高峰期：即婴儿期和60岁以上老年期。该研究同时表明，惊厥性SE病死率达7.6%～39%，其中老年患者的病死率为38%，高于青年患者的14%[10]。Al-Mufti报道了在20%～48%的癫痫患者中，存在脑电图记录的非惊厥性发作(nonconvulsive electrographic seizures，NCSz)。其中，有14%的患者会继发无明显临床表现的非惊厥性SE。在神经重症监护病房，约有1/3的患者将会出现NCSz，其中大部分患者将随后发生非惊厥性SE[11]。泰国一项对2004年-2012年国家数据库的回顾性研究发现，SE患者男性居多(65.7%)，该地区SE的发病率逐年上升，2004年发病率最低，为1.29/100000，2012年发病率最高，为5.20/100000，且预后不良的前三位因素为年龄超过60岁、女性和于基层医院治疗[12]。

美国2014年的研究发现，黑种人的发病率为13.7/100000，高于白种人(6.9/100000)及其他种族(7.2/100000)。然而，黑种人的病死率(7.2%)却低于白种人(9.8%)及其他种族(9.2%)[13]。

3　SE的分类

有关SE的分类方法复杂且繁多，目前尚无统一意见。为了促进临床医师之间更好的交流并指导临床治疗，ILAE于2015年提出了一种新的SE分类方法[9]。该方法将为每一名患者的诊断及治疗的提供框架(见表1)。

4　SE的管理(Management)

近年来对SE的管理越来越集中于早期诊断和及时处理上，以减少持续发作对神经系统造成的损害，同时降低SE致残率及致死率，从而提高患者生存率及生存质量。

4.1惊厥性癫痫持续状态(convulsive status epilepticus，CSE)CSE必须迅速处理，以避免神经元的损伤以及难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus,RSE)的发生，且越早处理，效果越好[14]。目前，文献对SE治疗的分期并不一致。但绝大多数文献依据CSE的进展及治疗效果均将其分为3个阶段。其目的都是为了指导临床医师在现有的循证医学证据基础上更专注于药物的选择。

4.1.1第一阶段治疗又称早期治疗、院前治疗或紧急治疗。该阶段治疗首选苯二氮卓类药物，这在多个指南中均有提及[15,16]。其中静脉注射(intravenous，IV)为首选给药方式。还可通过肌肉注射(intramuscular，IM)、直肠、鼻腔、口腔含化等途径。IV首选劳拉西泮，其次为咪达唑仑及地西泮[15,16]。Alldredge等一项SE院前急救试验表明：劳拉西泮和地西泮能有效终止CSE发作，且出现心、肺并发症的比例显著低于安慰剂组。该试验同时发现，CSE控制不佳较使用苯二氮卓类药物更易导致低氧血症或气道梗阻[17]。因此，我们不必出于对患者气道安全的考虑而降低药物剂量。Betjemann于2015年报道的CSE药物治疗(见表2)[18]。

表1　SE分类

表2　Betjemann 报道的CSE药物治疗

4.1.2第二阶段治疗又称进展期治疗、初始治疗或急诊治疗。所有的CSE患者在第一阶段治疗结束后，无论SE是否得到控制，均应立即进入第二阶段治疗。该阶段主要使用抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)以预防癫痫复发。其中，首选静脉注射苯妥英或它的前体药物磷苯妥英；其次为丙戊酸、苯巴比妥及左乙拉西坦。近年来，拉科酰胺作为一种潜在的二线AEDs引起了研究者的关注。尽管目前对其研究有限，但Hao等通过回顾性研究发现，给予拉科酰胺200～400 mg IV能够安全有效的终止SET[19]。

4.1.3第三阶段治疗包括RSE及超级RSE RSE通常指经一线药物(苯二氮卓类)联合一种二线抗癫痫药治疗后仍不能控制的SE。由于患者通常已处于昏迷状态，因此，常需要借助脑电图提示持续性痫样放电来诊断RSE。据Betjemann报道，SE患者中有23%～43%将进展成RSE，其死亡率达17%～39%[18]。因此，对于RSE，越来越多的学者推荐早期使用麻醉剂以迅速终止发作，避免长时间发作加重对神经元的损害。常用的麻醉药物首选咪达唑仑或丙泊酚持续微量泵泵。如病情顽固时，可选择戊巴比妥持续输注。此外，欧洲一些国家还推荐使用硫喷妥钠持续静脉输注。治疗的同时建议使用脑电图来监测治疗效果。当脑电图出现爆发抑制后，建议停用麻醉药。爆发抑制是指，脑电图中表现为θ波和(或)δ波，有时混杂更快的快波的爆发被相对静止的脑电所间隔形成的一种特殊脑电波形。在停用麻醉剂之前应继续给予至少24 h的脑电图监测，并且给予两种或两种以上治疗剂量的AEDs维持。如果停用麻醉剂后出现癫痫复发，则称为超级RSE或恶性SE。此时应迅速恢复到发作控制时的剂量，或加用或减用另一种AEDs。近年来，有研究者正尝试其他的干预措施，如静脉应用氯胺酮、吸入型麻醉剂如异氟醚，以及一些非药物治疗方式如：生酮饮食、低温诱导治疗及电休克治疗等。从根本上讲，如果未能找出病因，任何药物或非药物治疗方式均不可能终止RSE。因此，积极寻找并消除病因是治疗超级RSE的关键。近年来，免疫性因素越来越多的被认为是一些难以解释的新发SE，特别是RSE的病因。Hocker提出，对于病因不明的患者，在排除感染的前提下，可以尝试血浆置换或静脉应用免疫球蛋白等免疫疗法[14]。

4.2非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)NCSE是指脑电图上持续的痫样放电，导致出现临床上的非惊厥性发作，其具体可表现为失语、遗忘、意识障碍或行为改变，包括意识模糊、昏迷、谵妄、躁狂等；有时也可出现自动症、眼球偏斜、眼球震颤样运动(常为水平性)或面部、口周、腹部及肢体的轻微抽动[20]。相对于CSE，大多数NCSE并未引起威胁生命的系统性并发症，通常不被认为是医学急症。然而，有研究发现，部分患者在 NCSE 后可产生长期的认知功能障碍[21]，因此，出于对患者脑保护的原则，NCSE仍需早期积极治疗。目前对于NCSE的治疗尚无明确统一的意见。有文献报道，NCSE的初始治疗首选苯二氮卓类药物，静脉给予地西泮10 mg或劳拉西泮4 mg。如果10 min后癫痫持续状态仍未终止，可给予相同剂量重复一次。如发作仍未控制，则静脉应用丙戊酸25～45 mg/kg (速度为6 mg/k/min)或苯巴比妥20 mg/kg(速度为50 mg/kg/min)[22]。若苯二氮卓类药物及一种AEDs仍不能控制，在应用麻醉剂前可考虑增加另外一种AEDs，尤其对于意识保留者不提倡早期使用麻醉药物。若尝试过多种AEDs后仍无法控制，建议应用麻醉剂。若患者意识严重受损，对患者的管理同CSE的管理。

5　展　望

综上所述，SE在诊断及治疗方面虽然已取得实质性进展，但仍存在诸多问题需要进一步解决。首先，SE的发病机制仍未完全清楚；其次，如何平衡RSE使用麻醉剂的临床获益与风险，尚无统一标准；再次，对于AEDs耐药性的发生，仍然缺乏有效的预防手段。这些均需大量的基础及临床研究来求证。同时，我国有关NCSE诊断及治疗的循证医学证据极为缺乏，导致NCSE易漏诊。因此，需要临床医师提高对NCSE的认识，以更好的控制SE的发作，提高患者的生存质量。

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1003-2754(2016)04-0378-03

R742.1

2016-02-28；

2016-03-30

国家自然科学基金(No.81271443)；宁夏自然科学基金(No.NZ13133)；宁夏颅脑疾病重点实验室开放课题资助(No.XY201513)

(1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学总医院神经内科，宁夏 银川 750004)

张庆，E-mail：nxzhangqing@aliyun.com