脑梗死二级预防中CYP3A4代谢与非CYP3A4代谢的他汀类药物对氯吡格雷抗血小板聚集功能的影响及降脂疗效的比较

钟广宏，周伯荣，关海涛，罗建华，陈永源，李晓莹



脑梗死二级预防中CYP3A4代谢与非CYP3A4代谢的他汀类药物对氯吡格雷抗血小板聚集功能的影响及降脂疗效的比较

钟广宏1，周伯荣1，关海涛1，罗建华2，陈永源1，李晓莹1

目的观察脑梗死二级预防患者服用高强度的阿托伐他汀(40 mg/d)或瑞舒伐他汀(20 mg/d)对氯吡格雷(75 mg/d)抗血小板聚集功能的影响及降脂疗效。方法初选80例，最终入组并观察完成 66例脑梗死二级预防患者，随机分为阿托伐他汀组和瑞舒伐他汀组各33例，所有患者随访3个月，分别于服用氯吡格雷前、服用氯吡格雷1 w后、加用他汀1 m后、3 m后测定血小板聚集功能，检测血脂、肌酶、肝酶等相关指标，观察3 m内的主要心脑血管等不良事件。结果服用氯吡格雷(75 mg/d)能明显降低血小板聚集率，两组患者在加用他汀1 m后、3 m后的血小板聚集率均未发生明显变化，且同期对比无差异。3 m随访期间，服用高强度的他汀后两组患者的CHOL、LDL-C较基线明显降低(P<0.05)，但同期对比无差异(P>0.05)；随访期间两组患者均未为发生心脑血管不良事件，但有个别患者出现肌酶或肝酶升高，两组对比无差异(P>0.05)。结论脑梗死二级预防患者服用高强度的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀对氯吡格雷的抗血小板聚集功能未产生明显的影响，且降脂疗效相近。

脑梗死二级预防；CYP3A4代谢；他汀类药物；氯吡格雷；高强度

氯吡格雷和他汀类药物已经成为脑梗死二级预防中的常用药物。有研究[1～3]表明氯吡格雷合用阿托伐他汀等通过CYP3A4代谢的他汀类药物容易导致氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的产生，再次发生心脑血管事件；而瑞舒伐他汀等他汀类药物不经过 CYP3A4代谢，合并此类药不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用。另外也有些研究[4,5]认为他汀类药物不影响CR的产生，对于这一问题目前国内外尚无定论。

本研究组既往研究[6]发现氯吡格雷抵抗存在动态性发生的状况，同时针对既往研究设计中均未排除初始静态下的CR(这些抵抗主要原因与遗传因素有关，如CYP2C19的慢代谢基因基因多态性)。本研究将首先排除初始存在氯吡格雷抵抗的患者，再进行动态观察，以及自身对照研究，增加他汀为高强度剂量，比较阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板聚集功能的影响。

1　对象和方法

1.1研究对象按中华医学会神经病学分会2010年版脑梗死(动脉粥样硬化血栓形成)诊断标准，同时符合以下纳入标准：(1)年龄>45岁，且<85岁；(2)脑梗死1 m后的患者；(3)NIHSS评分≤23分者；(4)血小板计数>150×109L，且<500×109/L；(5)未服用阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷，或以前曾服用此类抗血小板聚集的药物但已停药至少2 w以上；(6)未服用或已经停用他汀类药物至少2 w者；(7)排除脑栓塞、心房纤颤、肝肾功能不全、其它严重的器官功能衰竭或并发出血性疾病者。排除标准：(1)对氯吡格雷、瑞舒伐他汀及阿托伐他汀过敏者；(2)NIHSS评分>23；(3)心房纤颤、室间隔缺损患者；(4)存在严重的心肝肾功能损害或合并出血、肿瘤，或免疫系统、呼吸系统等疾病；(5)近期服用过质子泵抑制剂的患者；(6)近期行较大手术或严重外伤者；(7)不能定期门诊随诊者或者依从性差的患者。本研究经广州医科大学附属第三医院伦理委员会批准，所有入组病例均签署知情同意书。入选2015年3月-2015年10月在广州医科大学附属第三医院神经内科门诊治疗的缺血性卒中患者80例，最终入组并完成观察66例(82.5%)，其中12例(15%)患者服用氯吡格雷1 w后出现CR，观察期间2例(2.5%)患者因为药物过敏退出观察，共计14例出组。

1.2研究方法本研究为单中心、前瞻性、随机、意向性的临床药物观察实验，入组的患者随机分为阿托伐他汀+氯吡格雷组(AC组)和瑞舒伐他汀+氯吡格雷组(RC组)各33例，两组患者均服用高强度他汀(阿托伐他汀40 mg/d、瑞舒伐他汀20 mg/d)，氯吡格雷服用的剂量为75 mg/d，所有患者随访3 m。随访方式为门诊复查，患者分别于服用氯吡格雷前(访视0)、服用氯吡格雷1 w后(访视1)、1 m后(访视2)、3 m后(访视3)空腹抽取静脉血检测血小板聚集率，并检测访视1、访视2、访视3患者的血脂、肝功能、肌酶等生化指标，记录随访期间发生的心脑血管事件及相关不良事件。访视1出现了氯吡格雷抵抗的患者，换用阿司匹林100 mg qd，且不进一步观察血液指标，继续意向性观察卒中事件。

1.3资料收集记录入组患者性别、年龄、既往病史、吸烟史(平均每天吸烟≥1支，而且持续超过1 y)及服药情况等。本研究中既往病史采集包括高血压、糖尿病及高脂血症。

1.4血小板聚集率的测定采用英诺华公司提供的PL-11多参数血小板功能分析仪来检测氯吡格雷的抗血小板作用。采取静脉血5 ml，置于含3.8%枸橼酸钠真空采血管中，30 min内送检，按照仪器操作规程，吸取0.5 ml柠檬酸抗凝全血至检测试管并置于PL-11检测位置，开始连续进行两次血小板基础值计数(以平均值为基础值)，加入40 μl诱导剂ADP后，血小板开始聚集且单个血小板计数减少。PL-11系统连续间隔一定时间计数血小板，当计数达到最低时，仪器依据以下公式自动换算得到最大血小板聚集率：最大血小板聚集率=(基础血小板数-最低血小板数)÷基础血小板数×100%。

2　结　果

2.1两组临床基线、危险因素及合并用药情况两组患者的临床一般情况、危险因素及合并用药情况比较均无统计学意义(均为P>0.05)(见表1)。

表1　两组基本临床资料情况

注：AC组：服用阿托伐他汀及氯吡格雷；RC组：服用瑞舒伐他汀及氯吡格雷，下表同

2.2两组血小板聚集功能比较AC组未服用氯吡格雷前(访视0)的血小板聚集率为(40.21±15.03)%，RC组的为(40.19±16.94)%，两组对比无差异(P>0.05)；服用氯吡格雷1 w后(访视1)，两组患者的血小板聚集功能明显被抑制，AC组为(22.38±13.93)%，RC组为(22.93±15.15)%，较访视0比较(P<0.05)；加用高强度的他汀后，两组患者在1 m后(访视2)、3 m后(访视3)的血小板聚集率较访视1未发生明显变化，均能维持在较稳定的低水平的血小板聚集率，两组同期比较差异无统计学意义(均为P>0.05)(见表2)。

2.3两组随访阶段的血脂变化情况两组患者未服用他汀前的血脂处于较高水平，服用他汀3 m两组患者的胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)较基线值明显降低(P<0.01)，其中AC组有51.5%(17/33)的患者达到目标值(LDL-C<1.8 mmol/L)，而RC组为57.6%(19/33)；甘油三酯(TG)值较基线值无明显差异；两组患者的血脂同期比较均无统计学意义(均为P>0.05)(见表3)。

2.4不良事件访视1因出现氯吡格雷抵抗转用阿司匹林的12例患者中，有2例出现腔隙性脑梗死再发；入组并完成观察的两组患者随访期间均未发生心脑血管事件，但各有2例患者出现肌酶升高(均未超过正常值的10倍以上)，AC组出现肝酶升高的患者1例，RC组有2例(均未超过正常值3倍以上)；两组比较无统计学意义(均为P>0.05)。

表2　患者各访视阶段的血小板聚集率变化情况±s，%)

与访视0比较*P<0.05；与访视1比较#P>0.05

表3　患者各访视阶段的血脂变化情况±s，mmol/L)

经方差分析，访视3与访视1比较*P<0.01

3　讨　论

氯吡格雷是一种前体类药物，本身无抗血小板聚集活性，需通过CYP2C19及CYP3A4基因编码的CYP450酶系两级介导代谢产生具有活性的物质，不可逆的与血小板膜表面的ADP受体(P2Y12)结合，从而起到抗血小板聚集作用[7,8]。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A (HMGCoA)还原酶的抑制剂，他汀不仅使胆固醇合成受阻，还有降低LDL-C、抗炎、稳定斑块的作用[9]，临床研究中常将他汀分为经CYP3A4 代谢他汀(如阿托伐他汀)及非CYP3A4 代谢途径的他汀(如瑞舒伐他汀)。目前，氯吡格雷联合他汀类药物已经成为脑梗死二级预防常规治疗方案。近年来的研究发现，约4%～30%的冠心病患者在给予常规剂量氯吡格雷进行抗血小板治疗时却达不到预期的抗血小板聚集作用，产生氯吡格雷抵抗，从而无法预防或导致了严重的心脑血管不良事件[10,11]。氯吡格雷抵抗的发生率约16.8%～21%不等，而在脑卒中人群急性期中可达到44%[12～14]。

研究显示，他汀类药物的代谢以及对肝功能的影响，对抗血小板聚集的药物可能存在不同程度的影响[15]。Lau等[2]的研究表明阿托伐他汀、辛伐他汀等通过CYP3A4代谢会促进CR的产生，而普伐他汀、瑞舒伐他汀属于亲水性，不经过 CYP3A4代谢，合并此类药不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用。Neubauer等[1]和Park 等[3]的实验结果同样表明了经CYP3A4 代谢途径的阿托伐他汀降低了氯吡格雷抗血小板作用。但Serebruany[5]进行的INTERACTIONE前瞻性研究和Saw等[4]的CREDO亚组等多中心研究均显示不同类型的他汀类药物对氯吡格雷的抗血小板作用无明显影响。本研究在排除初始静态下的氯吡格雷抵抗(这些抵抗主要原因与遗传因素有关如CYP2C19的慢代谢基因基因多态性)，验证了在脑梗死二级预防的患者中，使用高强度的经CYP3A4 代谢他汀(阿托伐他汀)及非CYP3A4 代谢途径的他汀(瑞舒伐他汀)3 m对氯吡格雷的抗血小板聚集功能均未见产生明显影响。分析其原因，一方面可能是他汀类药物自身存在的抗血小板聚集或因降脂之外的获益机制影响[16,17]；另一方面可能是因为氯吡格雷存在着多条代谢路径，在CYP3A4代谢优势途径受阻碍的情况下，氯吡格雷可能存在强化其它酶代谢途径的现象，从而不受相关酶学竞争抑制性药物的影响[18]。在质子泵PPI类药物对氯吡格雷抵抗影响的研究中[19～21]，出现类似的矛盾性结论，是否存在本研究揭示的同样问题，值得进一步验证。

目前关于高强度的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀在中国人群的降脂达标率的研究和不良反应观察的研究较少，在脑梗死二级预防的患者中更是鲜有报道。本研究结果显示，服用高强度他汀，AC组的患者在3 m内LDL-C的达标率为51.5%,降幅为21.3%;而RC组的达标率为57.6%,降幅为30.0%。两组患者均未发生心脑血管事件，有个别患者出现肝酶或肌酶升高，安全性较高。

综上所述，经CYP3A4 代谢他汀(阿托伐他汀)及非CYP3A4 代谢途径的他汀(瑞舒伐他汀)3 m对氯吡格雷的抗血小板聚集功能均未产生明显影响。两种他汀的降脂达标率相近，且两组患者随访期间均未发生严重不良反应，为高强度他汀使用的安全有效性提供了参考。本研究为单中心，且存在纳入的样本例数偏少、随访时间较短等不足，本研究正在继续随访观察中，希望今后开展大样本量、多中心临床试验的研究进一步证实。

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Effect of Clopidogrel platelet-resisting and liquid reducing between CYP3A4-metabolized and non CYP3A4 metabolized statin in secondary prevention of cerebral infarction

ZHONGGuanghong,ZHOUBorong,GUANHaitao,etal.

(TheThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510000,China)

ObjectiveEvaluate the curative effect of anti-platelet aggregation by Clopidogrel (75 mg/d) in the patients of secondary prevention of cerebral infarction with a high dose of Atorvastatin (40 mg/d) or Rosuvastatin (20 mg/d).Methods80 cases were screened primarily and 66 of them were finally chosen in our study as patients of secondary prevention of cerebral infraction.66 patients were divided into two groups equally in random and treated with Atorvastatin and Rosuvastatin respectively after treating Clopidogrel for one week.PAR,blood liquid,muscle and liver enzymes would be detected in four stages:pre-treating with Clopidogrel,one-month treating with Clopidogrel,one-month and three-month treating with Clopidogrel and Atovastatin or Rosuvasratin and the MACCEs were evaluated after a three-month follow up.ResultsPlatelet aggregation rate (PAR) were detected after treatment of Clopidogrel (75 mg/d),there was no statistically difference of PAR between the groups treated Atorvastatin and Rosuvastatin after a one or three-month treatment.In the period of the three-month follow-up.The the level of CHOL and LDL-C of the two groups with high dose of Atovastatin or Rosuvasratin decreased significantly than the baseline (P<0.05).However,there was no difference between this two groups(P>0.05).No MACCE was reported during the follow-up,some of the patients had a high level of muscle and liver enzymes,no difference between this two groups(P>0.05).ConclusionTreatment with a high dose of Atorvastatin or Rosuvastatin Clopidogrel would not impact on the effect of anti-platelet and in the patients of secondary prevention of cerebral infarction and lower the level of blood liquid significantly.

Cerebral infarction;CYP3A4-metabolized;Stain;Clopidogrel;High dose

1003-2754(2016)04-0323-04

2015-12-20；

2016-03-28

阿斯利康投资(中国)有限公司资助项目(ESR-14-10092)

(1.广州医科大学附属第三医院神经内科，广东 广州 510000；2.阳春市人民医院神经内科，广东 阳江 529500)

周伯荣，E-mail：zhoubr8@aliyun.com

R743.1

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