儿童肺炎支原体的耐药性与临床药物治疗预后的相关性研究

王亚坤　高文杰▲　王　伟　王艳艳.河北省儿童医院呼吸一科，河北石家庄05003；.河北省儿童医院内镜室，河北石家庄05003

儿童肺炎支原体的耐药性与临床药物治疗预后的相关性研究

王亚坤1高文杰1▲王伟2王艳艳1
1.河北省儿童医院呼吸一科，河北石家庄050031；2.河北省儿童医院内镜室，河北石家庄050031

目的探讨儿童肺炎支原体（MP）的耐药性与临床药物治疗预后的相关性。方法选择2013年8月～2016年2月河北省儿童医院呼吸科诊治的合并发热和/或咳嗽的社区获得性肺炎患儿360例，将其分为对照组（n=160，1年内反复MP感染且不规律应用大环内酯类抗菌药物≥2次）和观察组（n=200，半年内无MP感染和无大环内酯类抗菌药物应用史），两组都进行MP的培养与耐药分析，同时都给予阿奇霉素治疗，观察预后情况。结果观察组与对照组的MP阳性率分别为19.5%和41.9%，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。MP培养结果呈阳性患儿中对红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、加替沙星的耐药率分别为61.3%、20.8%、76.4%、50.9%和0.9%。其中观察组与对照组对于阿奇霉素的耐药率分别为10.3%和26.9%，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。治疗后观察组与对照组的有效率分别为96.0%和81.3%，观察组明显高于对照组（P＜0.05）；观察组的平均住院时间与发热时间为（7.01±2.13）、（5.14±1.78）d，均明显少于对照组［（9.82±1.78）、（8.53±1.92）d］，差异均有统计意义（P＜0.05）。结论MP反复感染且不规律应用大环内酯类抗菌药物可导致社区获得性肺炎患儿的MP阳性率增加，对阿奇霉素的耐药率也较高，从而导致病程延长及治疗效果降低。

肺炎支原体；儿童；耐药性；阿奇霉素；预后

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）为儿童常见呼吸道感染病原体之一，也是可以在无细胞培养体系中生存的最小的微生物之一，当前已经严重影响到儿童的身心健康［1］。当前肺炎支原体已经是儿童社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的常见病原体，还可引起溶血性贫血、脑炎、心肌炎、肾炎等［2］。由于MP缺乏细胞壁，使其对β-内酰胺类、万古霉素药物天然耐药，对其治疗可以选择干扰和抑制微生物蛋白质合成的大环内酯类药物，如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素、阿奇霉素等，但是随着大环内酯类抗生素的广泛使用，特别是持续性滥用，大环内酯类耐药的肺炎支原体菌株明显增加［3-4］。不过由于肺炎支原体临床分离困难及工作量大，其复杂的耐药性机制尚未得到明确阐述［5-6］。有资料表明，含有大环内酯类耐药突变的感染患儿其临床表现比较长、病程比较长，提示耐药突变可能对感染患儿的临床症状有一定相关性［7-9］，但是与预后状况还无明确研究。本文具体研究了儿童肺炎支原体的耐药性与临床药物治疗预后的相关性，现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2013年8月～2016年2月河北省儿童医院呼吸科诊治的合并发热和/或咳嗽的社区获得性肺炎患儿360例。纳入标准：年龄1～8岁；住院治疗前未使用抗生素、激素以及免疫抑制剂；肺部体征常不明显或双肺闻及哮鸣音或湿啰音；患儿的监护人知情同意此次研究；研究得到医院医学伦理委员会的批准。排除标准：支气管哮喘和肺结核等呼吸系统疾病；不同意此次治疗或者中途停止治疗的患儿；免疫缺陷和混合感染患儿；对阿奇霉素过敏或者伴有较严重不良反应的患儿；伴有先天性心脏疾病和其他严重疾病的患儿。按照其1年内大环内酯类抗菌药物应用情况和肺炎支原体感染次数分别纳入对照组（n=160，1年内反复肺炎支原体感染且不规律应用大环内酯类抗菌药物≥2次）和观察组（n=200，半年内无肺炎支原体感染和无大环内酯类抗菌药物应用史）。两组患儿的性别、年龄、病程、肺部听诊状况、体温等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

1.2耐药性分析

两组患儿入院后立即采集咽拭子标本送微生物室培养，在患者口腔咽喉部用无菌棉拭子捻转数次。把被检测的棉拭子置于肺炎支原体的分离培养瓶内（陕西百盛园生物科技信息有限公司），尽量挤压出其中液体，盖上瓶盖，置37℃孵箱中培养24 h。阳性判断：24 h后瓶内培养基颜色由原来的红色澄清变成黄色澄清；阴性：培养基颜色保持不变或变浑浊。

本药敏试验所用药敏板中含5种抗菌药物（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、加替沙星），利用抗菌药物由高浓度到低浓度在体外对肺炎支原体抑制抗菌药物作用进行病原体耐药性分析。在试验过程中，在药敏板阴性孔中加入50μL培养基，将采集肺炎支原体标本的咽拭子在培养瓶内进行搅动，然后取50μL含肺炎支原体标本的培养液加入药敏板，置于37℃恒温箱中孵育24 h。按照美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）2001年规定的标准，判定肺炎支原体对抗菌药物的敏感性，药物敏感：A孔、B孔肺炎支原体均呈阴性（-）；中度敏感：A孔肺炎支原体呈阴性（-）而B孔肺炎支原体呈阳性（+）；耐药：A孔肺炎支原体呈阳性（+），B孔肺炎支原体亦呈阳性（+）。

表1　两组一般资料比较

1.3治疗方法

两组都给予阿奇霉素进行治疗，选择10mg/kg阿奇霉素静脉滴注4 d，停药3 d后给予10mg/kg阿奇霉素口服治疗3 d，然后停药4 d，反复上述操作持续治疗4周。

1.4疗效判定标准

按原卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》分无效、进展、显效、痊愈4级。无效：体温不降，呼吸道症状、体征、实验室检查无改善甚或恶化；进展：体温不退，但呼吸道症状、体征、实验室检查中至少有1项改善；显效：体温呈下降趋势，但呼吸道症状、体征、实验室检查均未完全恢复正常；痊愈：体温、呼吸道症状及体征正常，实验室检查血象恢复正常；有效率=（显效例数+痊愈例数）/总例数×100%。

1.5统计学方法

采用SPSS 14.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肺炎支原体阳性率对比

经过检测，观察组的肺炎支原体阳性者39例，阳性率为19.5%；对照组肺炎支原体阳性者67例，阳性率为41.9%；观察组肺炎支原体阳性率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.498，P＜0.05）。

2.2耐药性分析

在106例肺炎支原体培养结果呈阳性患儿中，对红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、加替沙星的明感性及耐药率，见表2。其中观察组与对照组对阿奇霉素的耐药率分别为10.3%（4/39）和26.9%（18/67），观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.243，P＜0.05）。

表2　106例肺炎支原体培养结果呈阳性患儿的耐药性分析［n（%）］

2.3疗效对比

观察组的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.294，P＜0.05）。见表3。

表3　两组疗效比较（例）

2.4预后恢复情况

经过观察，观察组的平均住院时间与发热时间都明显少于对照组，差异均有统计学意义（t=3.452、5.113，均P＜0.05）。见表4。

3　讨论

肺炎支原体感染是临床中常见疾病之一，也是导致儿童社区获得性肺炎的主要病因。肺炎支原体感染的具体发病机制尚未完全明确，普遍认为肺炎支原体感染之后，可刺激机体β细胞产生大量的IgM和IgG抗体，容易造成机体免疫损伤与多器官损害的发生，从而引发相关疾病的发生［10］。肺炎支原体感染的临床症状除了出现肺部症状外，还可引起肺外多系统并发症，以血液系统受累最常见，也包括胃肠道反应、过敏反应，部分患儿可引起多器官功能障碍综合征或多器官功能衰竭，甚至死亡［11-13］。

表4　两组预后恢复情况比较（d，±s）

表4　两组预后恢复情况比较（d，±s）

组别例数住院时间发热时间对照组观察组t值P值160 200 9.82±1.78 7.01±2.13 3.452＜0.05 8.53±1.92 5.14±1.78 5.113＜0.05

由于肺炎支原体缺乏细胞壁，这使得他们对于大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类药物敏感，而对β-内酰胺类和所有针对细胞壁的抗生素不敏感［14］。大环内酯类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用，其可抑制核糖体50S大亚基的组装，导致细胞内有功能的核糖体数量下降，细菌蛋白合成能力下降。也可结合于转肽酶中心与肽输出通道狭窄之间的部分，通过机械性地阻塞通道而抑制新生肽链的延伸，从而阻碍蛋白质的合成［15］。不过随着大环内酯类药物的广泛使用，肺炎支原体对其产生了耐药，在我国有扩大流行的趋势。本研究显示肺炎支原体对大环内酯类抗菌药物具有高度耐药性，不过对未行药敏试验肺炎支原体感染儿童的经验用药还建议首选阿奇霉素。而不规律应用大环内酯类抗菌药物不能根除肺炎支原体，而反复血药浓度波动可在体内诱导肺炎支原体耐药株的出现［16］。同时肺炎支原体对加替沙星的耐药率比较低，敏感性比较高，这可能与近年医院加强抗菌药物管理、医师更加合理使用抗菌药物有关［17］。

由于儿童处于生长发育期，能够用于治疗儿童肺炎支原体感染的药物选择比较少，首选大环内酯类药物。不过耐药株的出现，造成有效抗生素的失效，影响了临床预后［18］。有研究报道，大环内酯类抗生素治疗耐药肺炎支原体感染退热时间显著延长，治疗后退热时间也较敏感株长，耐药株感染的总发热天数较敏感株延长［19-21］。本研究显示肺炎支原体对大环内酯类抗生素是否耐药与临床预后反应密切相关，提示耐药肺炎支原体感染可导致患儿病程迁延。同时在对照组中使用大环内酯类药物治疗临床有效率也比较高，这可能是由于大环内酯类药物具有抗微生物作用，在疾病的恢复过程中，还可能参与机体的免疫调节而发挥更强的治疗作用［22］。

总之，反复肺炎支原体感染且不规律应用大环内酯类抗菌药物的社区获得性肺炎患儿可导致肺炎支原体阳性率增加，同时对阿奇霉素的耐药率比较高，可导致病程延长与治疗有效率降低，在临床上要慎重对待。

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Relationship between drug resistance and prognosis of children with M ycop lasm a pneumonia clinical after drug treatment

WANG Yakun1GAOWenjie1▲WANGWei2WANG Yanyan1
1.The First Department of Respiratory，Hebei Children＇s Hospital，Hebei Province，Shijiazhuang 050031，China；2.Endoscopy Room，Hebei Children＇s Hospital，Shijiazhuang 050031，China

Objective To investigate the relationship between drug resistance and prognosis of clinical drug treatment in children with Mycoplasma pneumoniae（MP）.M ethods From August 2013 to February 2016，360 children with community acquired pneumonia and combined with fever and/or cough in Department of Respiratory of Hebei Children＇s Hospitalwere selected，theywere divided into the controlgroup（n=160，1 years repeated MP infection and irregular application ofmacrocyclic lactone antimicrobial drugs no less than 2 times per year）and observation group（n=200，withoutMP infection or application history ofmacrocyclic lactone antibiotics within half a year）.Children of the two groups were given the cultivation and resistance analysis of MP，and the treatment of Azithromycin，the prognosis were observed.Results The positive rate of MP in the observation group and control group were 19.5%and 41.9%respectively，the observation group was significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.The resistance rates of erythromycin，azithromycin，roxithromycin，clarithromycin，gatifloxacin of children with MP infection were 61.3%，20.8%，76.4%，50.9%and 0.9%respectively.The Azithromycin resistant rates in the observation group and the control group were 10.3%and 26.9%respectively，the observation group was lower than that of the control group（P＜0.05）.After treatment，effective rates of the observation group and the control group were 96.0%and 81.3%respectively，the observation group was higher than that of control group（P＜0.05）；the average hospitalization time and fever time in the observation group were（7.01±213）d and（5.14±1.78）d，were less than the control group［（9.82±1.78），（8.53±1.92）d］（P＜0.05）.Conclusion Repeated infection of MP and irregular application ofmacrocyclic lactone antimicrobial drug can increase the positive rateofMPand Azithromycin resistance rate for children with community acquired pneumonia，thus lead to the course prolongation and poor therapeutic effect.

Mycoplasma pneumonia；Children；Drug resistance；Azithromycin；Prognosis

R563.1

A

1673-7210（2016）06（c）-0109-04

河北省医学科学研究重点课题计划项目（ZD20140097）。

王亚坤（1979.8-），女，硕士；研究方向：儿科呼吸。

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（2016-03-09本文编辑：任念）