资癸女贞胶囊治疗复发性流产的疗效观察

李嘉音　李扬璐　阮祥燕*　李玉林　刘敏如

(1. 吉林大学基础医学院病理生物学教育部重点实验室，长春 130012；2.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；3. 成都中医药大学妇科教研室， 成都 610075)



· 临床研究 ·

资癸女贞胶囊治疗复发性流产的疗效观察

李嘉音1李扬璐2阮祥燕2*李玉林1刘敏如3

(1. 吉林大学基础医学院病理生物学教育部重点实验室，长春 130012；2.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；3. 成都中医药大学妇科教研室， 成都 610075)

目的观察资癸女贞胶囊对复发性流产的疗效。方法76例复发性流产患者采用数字表法随机分为研究组(n=45)和对照组(n=31)。对照组单纯应用雌二醇贴片，研究组联合雌二醇贴片和资癸女贞胶囊，治疗3个月期间监测排卵后子宫内膜螺旋动脉血流搏动指数、阻力指数、子宫内膜厚度及类型、黄体期孕酮和雌二醇浓度，随访1年后的妊娠和活产情况。结果研究组子宫内膜厚度显著高于对照组(P<0.05)，A型内膜数目明显增多(P<0.05)，排卵日子宫内膜血流搏动指数和阻力指数显著低于对照组(P<0.05)；1年后随访，研究组临床妊娠率和活产率显著高于对照组(P<0.05)。 结论雌二醇贴片联合资癸女贞胶囊可显著改善复发性流产患者的子宫内膜血供，优化内膜厚度和类型，改善黄体功能，提高子宫内膜容受性，提高这类患者的临床妊娠率和活产率，为复发性流产的治疗提供了新途径。

复发性流产； 资癸女贞胶囊；子宫内膜容受性；临床妊娠率；活产率

复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)一直是生殖内分泌领域的难题。美国生殖医学学会对RSA的定义是2次或2次以上妊娠失败[1]，我国将同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近[2]。临床上采用促排卵和辅助生育技术可使RSA患者成功妊娠后，再次流产的风险依然很高。研究[3]显示，超过50%的复发性流产难以找到病因，随着染色体正常的自然流产增多，胚胎与内膜相互“对话”的过程即子宫内膜容受性越来越受到关注。目前西医提高子宫内膜容受性的方法多为激素治疗、应用促肾上腺激素释放激素激动剂等，但疗效较为局限[4]。本研究发挥传统中药的特点，采用半水合雌二醇贴片联合资癸女贞胶囊，观察该疗法对复发性流产患者的影响。

1　研究对象与方法

1.1研究对象

选取2015年1月至2015年5月在首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的复发性流产患者76例。采用数字表法随机分为研究组(45例)和对照组(31例)。所有入组参加研究者均充分知情同意，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2入选和排除标准

1)入选标准：①年龄20～40岁、有生育要求的妇女；②复发性流产诊断标准：同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产称为复发性流产[2]；③男方精液正常；④子宫输卵管造影、盆腔超声确定无生殖器官解剖结构异常。

2)排除标准：①无生育要求患者；②原发性卵巢功能不全、卵巢囊肿、高泌乳素血症、甲状腺功能障碍、肾上腺疾病、宫颈机能不全等。

1.3研究方法

对照组：于月经第8～10天开始使用半水合雌二醇贴片(松奇，生产企业：LTS Lohmann Therapie-Systeme AG，批准文号：H20080257)2片/周。排卵后测子宫内膜厚度，如≥8mm则停用雌二醇贴片，如<8mm则继续应用，同时给予地屈孕酮10mg/d，连服14 d后测定血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)>10 IU/L则诊断为生化妊娠，停用雌二醇贴片，继续服用地屈孕酮至妊娠12周。

研究组：在对照组基础上，月经第一天加用资癸女贞胶囊(生产企业：汉生堂药业有限公司(香港)，国食健字J20050023)，每次3粒，每天3次，确认生化妊娠后停服，其余同对照组。

月经第8～10天开始隔日进行阴道B超监测卵泡发育，监测到优势卵泡(≥18mm)消失当日为排卵日。测定排卵日子宫内膜厚度、类型、子宫动脉血流搏动指数(pulsation index, PI)和阻力指数(resistance index，RI)；排卵后7～8 d测黄体期孕酮(progesterone, P)和雌二醇(estradiol, E2)浓度;连续监测3个周期，随访1年后患者的妊娠和活产情况。

1.4子宫内膜厚度及类型的监测方法

子宫内膜厚度：子宫矢状剖面上子宫内膜壁与肌壁之间最大距离即为子宫内膜厚度。

子宫内膜形态：指内膜与基层相对回声状态的分型,临床上多采用Gonen[5]分型标准:

A型：三线型或多层子宫内膜,外层和中部强回声,内层低回声或暗区,宫腔中线回声明显;

B型：弱三线型,中部孤立回声,宫腔中线回声不明显;

C型：均值强回声,无宫腔中线回声。

1.5妊娠的确定

妊娠6～7周B超检查发现胎心管搏动为临床妊娠。

1.6统计学方法

2　结果

2.1研究对象的一般情况

治疗前对研究组和对照组的基本情况进行比较，两组患者的年龄、体质量指数(body mass index, BMI)及早卵泡期的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteotropic hormone, LH)、E2、T质量浓度差异均无统计学意义(P>0.05)，说明治疗前两组各指标基线水平均衡，具有可比性。详见表1。

2.2两组患者治疗前后子宫内膜厚度及类型

治疗前后测量排卵日两组患者的子宫内膜厚度及类型，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明治疗前两组患者该指标基线水平一致。治疗后，研究组A型内膜占66.7%(30/45)，显著高于对照组(38.7%)，治疗后内膜厚度研究组高于对照组，组间和治疗前后无交互作用(P>0.05)，组间和治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1　2组患者一般情况的比较

表2　2组患者治疗前后排卵日子宫内膜厚度及类型的比较

P(group),P(time×group) andP(time) of endometrial thickness were obtained by repeated measures ANOVA.

2.3治疗后排卵日子宫内膜螺旋动脉血流和黄体功能的评估

治疗后测量排卵日子宫内膜螺旋动脉血流RI及PI，研究组上述两项指标显著低于对照组(P<0.05)。研究组黄体期E2和P均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3　2组患者治疗后排卵日子宫内膜螺旋动脉RI、PI和黄体期激素浓度的比较

RI：resistance index; PI: pulsation index; E2: estradiol; P: progesterone.

2.4两组患者治疗后临床妊娠的情况

截至2016年5月30日，电话随访到67例患者，其中研究组随访到40例(失访5例)，对照组随访到27例(失访4例)，共9例失访，总失访率11.8%(9/76)，研究组有30名妊娠，对照组有13名妊娠。研究组妊娠率显著高于对照组(P<0.05)。

表4　2组患者临床妊娠情况的比较

2.5两组患者活产的情况

截至2016年5月30日，电话随访妊娠患者，研究组30例妊娠患者中有24例活产，活产率80%(24/30),对照组13例妊娠患者中有5例活产，活产率38.5%(5/13)。研究组活产率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5　2组患者活产率的比较

3　讨论

复发性流产是育龄期妇女的常见疾病，据美国生殖医学会委员会[6]意见，发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。2016年由中华医学会妇产科学分会发表的专家共识[7]中指出，RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。

RSA的病因复杂，包括染色体异常、免疫学因素、内分泌(黄体功能缺乏或糖尿病)因素、解剖学因素、血栓、感染、吸烟或咖啡因等[8]，而以上因素只能解释不到50%的RSA，目前越来越多的学者倾向于用子宫内膜容受性解释原因不明的RSA[9]。

生理情况下，排卵后7～10 d是子宫内膜容许受精卵植入的短暂时期，称为“植入窗”[10]。目前临床上评估子宫内膜容受性最常用的是经阴道超声监测内膜厚度、形态及内膜血流。但单个超声参数预测子宫内膜容受性的意义并不大。一般认为，A型子宫内膜着床率明显高于B、C型;在取卵日、移植日子宫内膜呈三线征者,妊娠率高[11]。

西医改善子宫内膜容受性的方法主要是，对促排卵后或其他疾病引起的内膜过薄的患者应用改善子宫内膜血流的药物，如小剂量阿司匹林、口服雌激素或经皮注射雌激素、促性腺激素释放激素激动剂、生长激素、西地那非、粒细胞集落刺激因子、维生素E等，单独或联合使用，以增加子宫内膜厚度和(或)促进子宫内膜的血流供应[12-15]。以上方法对于某些“顽症”患者，改善子宫内膜容受性疗效有限，部分药物的疗效尚不确切。本实验对于治疗不明原因的复发性流产，雌二醇贴片联合资癸女贞胶囊表现出良好的作用。

传统医学并无针对“子宫内膜容受性”的描述，但现代中医根据内膜容受性的特点，结合中医中“肾藏精，主生殖”“胞络者，系于肾”，“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”等理论，认为女性生殖过程主要以“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴功能平衡协调相关,而其中又以“肾”为主导，肾与胞宫相系，故肾的失常可引起胞宫容物失常；而天癸是“肾主生殖”的精微物质，“天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，肾精亏少，必然会导致天癸的缺乏，故而引起不孕的发生。另女子“以血为本，以气未用”，“血足则子宫易于容物”，使得气血盈亏也受到医家的重视。故中医理论多从“肾”论治，治疗以补肾为主，辅以益气、补血、活血之法，使肾气充盛，形合而有子[16-17]。

资癸女贞胶囊以女贞子、淫羊藿、桑椹、玉竹、西洋参、阿胶、覆盆子、黑大豆、槐花、蝙蝠蛾拟青霉菌丝体粉(发酵虫草菌粉Cs-4)等为主要成分。赵丕文等[18]用小鼠子宫增重法检测药物的雌激素活性，发现淫羊藿诱导的子宫增重效应显著高于溶剂对照组，菟丝子可提高血清雌激素浓度，与本实验研究中资癸女贞胶囊显著增厚子宫内膜、提高黄体期E2浓度一致。女贞子为清热凉血安胎之品，可避免孕后阴道出血[16]。阿胶有补血、止血、滋阴润燥之功，有研究[19]用阿胶(30g/d)治疗显示可改善子宫内膜血供，治疗后内膜厚度较对照组明显增加，与本实验中治疗后PI、RI降低一致。西洋参的主要成分人参皂苷也可通过与雌激素受体结合而发挥雌激素活性[20]。

综上所述，资癸女贞胶囊可改善子宫内膜血供、优化子宫内膜厚度和形态，从而改善子宫内膜容受性，显著提高临床妊娠率和流产率，为解决不明原因的反复流产提供了一条新途径。

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编辑陈瑞芳

， E-mail：ruanxiangyan@163.com

Effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion

Li Jiayin1, Li Yanglu2, Ruan Xiangyan2*, Li Yulin1, Liu Minru3

(1.TheKeyLaboratoryofPathobiology,MinistryofEducation,CollegeofBasicMedicalSciences,JinlinUniversity,Changchun130012,China; 2.DepartmentofGynecologicalEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 3.TeachingandResearchSectionofDepartmentofGynecology，ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China)

ObjectiveTo observe the effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion (RSA). MethodsSeventy-six RSA patients were divided into study group (n=45) and control group(n=31) randomly. The patients in the study group were treated with estradiol hemihydrates patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsules, and the those in control group were treated with estradiol hemihydrate patches alone. Both groups were treated for 3 cycles. The endometrium thickness and type, the pulsation index (PI) and resistance index (RI) of uterine helicine artery blood flow after ovulation were monitored, serum estradiol and progesterone were detected in luteal phase. The clinical pregnancy rate and live birth rate were followed up. ResultsAfter treatment for 3 cycles, the study group obtained more type A endometrium, lower PI and RI significantly, and the endometrium thickness in study group increases more than that in control group significantly. After one year, the study group obtained higher clinical pregnancy rate and live birth rate significantly. ConclusionEstradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule can improve the endometrial blood flow and corpus luteum function, optimize the type of endometrium in RSA patients, improve the endometrium receptivity, and increase their pregnancy rate and live birth rate. It indicates that Estradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule provide new treatment method for RSA patients.

recurrent spontaneous abortion; Zi Gui Nv Zhen capsule; endometrium receptivity; clinical pregnancy rate; livebirth rate

首都临床特色应用研究与成果推广(Z161100000516143)，首都卫生发展科研专项项目(2016-2-2113)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才(学科带头人)(2014-2-016)。This study was supported by Capital Characteristic Clinic Project of China(Z161100000516143); Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113); Beijing Municipality Health Technology High-Level Talent (2014-2-016).

时间：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.025]

R 714.21

2016-09-09)