HBV相关肝硬化结节癌变的MR增强特征与GPC-3、CD34表达的对应性研究

张　琦　李宏军　李云芳　张岩岩　袁星星　常　静

(首都医科大学附属北京佑安医院放射科，北京 100069)



· 临床研究 ·

HBV相关肝硬化结节癌变的MR增强特征与GPC-3、CD34表达的对应性研究

张琦李宏军*李云芳张岩岩袁星星常静

(首都医科大学附属北京佑安医院放射科，北京 100069)

目的探索乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相关肝硬化结节癌变磁共振(magnetic resonance， MR)动态增强特征与免疫组织化学标志物磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC-3)及CD34表达量之间的对应关系。方法收集44个乙型肝炎(以下简称乙肝)肝硬化患者中经病理证实的47个肝硬化结节纳入本研究，术前均行MR扫描，用软件将动态增强扫描序列自动生成时间-信号曲线，术后常规病理及免疫组织化学染色，观察GPC-3和CD34表达。结果1) 在47个结节中，GPC-3在早期肝癌(early hepatocellular carcinoma, eHCC)，高级不典型增生结节(high grade dysplastic nodule，HGDN)，低级不典型增生结节(low grade dysplastic nodule，LGDN)各组中的阳性率分别为78.9%、26.1%、0%，CD34强阳性表达在eHCC、HGDN及LGDN中分别为78.9%、56.5%、0%，差异均有统计学意义(P<0.05)。2)eHCC、HGDN、LGDN的MR动态灌注时间-信号曲线特点分别倾向为陡升型、缓升型、平行型。GPC-3阳性的结节和阴性的结节两者之间时间信号曲线差异有统计学意义(P<0.05)。CD34强阳性、弱阳性、阴性的eHCC之间时间-信号曲线差异有统计学意义(P<0.05)。结论1)MR时间-信号曲线特点对eHCC及HGDN的鉴别诊断有一定的价值。2)GPC-3表达阳性具有提示结节良恶性的诊断价值，同时MR时间-信号曲线表现为陡升型。3)CD34表达量与MR增强时间-信号曲线呈正相关。

肝硬化；不典型增生结节；早期肝癌；磁共振成像；GPC-3；CD34

全球慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)携带者约4亿，亚太地区是全球HBV的高发区，在我国感染HBV的人群中有10%～20%五年内将发展成肝硬化[1]，90%的原发性肝癌发生在肝炎、肝硬化的基础上。肝癌是临床常见恶性肿瘤之一，其发病较为隐匿，诊断时常常已是中晚期，失去了最佳的治疗时期，即使尚可手术切除，其5年生存率也不足10%[2]。随着影像学技术的快速发展，越来越多的不典型增生结节及早期肝癌被监测到，进而行穿刺检查和病理诊断，使肝癌的早期诊断和早期治疗成为可能。从再生结节(regenerative nodular，RN)到不典型增生结节(dysplastic nodule，DN)、再到早期肝癌(early hepatocellular carcinoma, eHCC)，门静脉供血逐渐减少，动脉供血逐渐增加，磁共振(magnetic resonance, MR)的多期动态增强扫描能较直观地显示这一血供变化特点。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3，GPC-3)通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞膜上，高表达于胎肝和肝癌组织，而正常肝组织无表达，被认为是HCC诊断及靶向治疗最有前景的生物标志之一[3]。CD34主要位于肝窦内血管内皮细胞，其表达程度在一定程度上可反映肝病严重程度，并可作为微血管标志，反映肝窦毛细血管化。本研究旨在观察肝硬化结节多步演变的磁共振(magnetic resonance， MR)动态增强特征与免疫组织化学标志物GPC-3和CD34的表达量之间的关系，寻求更多生物指标来提高肝癌的早期无创诊断符合率。

1　材料与方法

1.1临床资料

本研究选取2012年10月至2014年12月期间至首都医科大学附属北京佑安医院拟诊为乙型肝炎(以下简称乙肝)肝硬化及肝癌的患者120例，MR定期随访监测至病灶经手术切除、细针穿刺或者肝移植手术取得病理诊断结果。排除标准：1)病理诊断不明确或者有争议者，共4例。2)合并酒精性肝病及自身免疫肝病等弥漫性肝病的患者，共23例。3)病灶为进展性肝癌或者肝癌直径大于3 cm，共37例。4)病理证实为非HCC患者，共12例。最终44例患者共47个结节纳入本研究，其中男33例，女11例，平均年龄57岁。其中15例肝移植离体标本，另14例手术切除标本，15例穿刺活检标本，经病理证实为低级不典型增生结节(low grade dysplastic nodule，LGDN)、高级不典型增生结节(high grade dysplastic nodule，HGDN)或eHCC，共肝硬化结节47个，其中eHCC 19个，HGDN 23个，LGDN 5个(包含一个RN)。HE染色和免疫组织化学标本均经过甲醛固定包埋。

1.2病理检查方法

肝脏穿刺或手术切除标本经甲醛固定，石蜡包埋，切片，常规HE染色、免疫组织化学(GPC-3、CD34、CD68、GPC-3、Ki67、P53、CK19)及网织红细胞染色。由2名经验丰富的病理科医生分别重新阅片，参照肝细胞肿瘤国际共识小组(International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia，ICGHN)2008年对肝硬化结节的诊断标准。

1.3免疫组织化学染色

GPC-3和CD34抗体均采购自北京中杉生物技术开发有限公司。GPC-3：病灶切片中GPC-3染色占肿瘤细胞的0%～5%为阴性，6%～50%为局灶阳性，大于50%为弥漫阳性。CD34:弥漫性表达为强阳性，局灶性表达为弱阳性，仅汇管区或病灶周围表达为阴性。

1.4MR设备及技术参数

MR扫描采用德国西门子公司的 Magnetom Trio a Tim System 3.0T超导型磁共振扫描仪，使用8通道体部相控阵线圈，检查前禁食、水4～6 h，并进行屏气训练。行常规T2WI、T1WI同反相位平扫、DWI、三期动态增强扫描。增强扫描对比剂使用钆钡葡胺(Gd-BOPTA)注射液(商品名：莫迪司，上海博莱科信谊药业有限责任公司)。MR动态增强扫描：采用VIBE T1WI，TR 3.5 ms，TE 1.25 ms，激励角 9°，层厚3～ 3.5 mm，层间距0.6～0.7 mm， FOV 380 mm× 285 mm，矩阵 320× 256。每次扫描时间为18～25 s (平均22.5 s)。分别于注药前、注药开始后17～ 19 s、35～40 s、 60～80 s、 180 s进行预扫、动脉早期、动脉晚期 (门静脉早期 )、门静脉(晚)期、平衡期扫描。对比剂的用药剂量 0.1 mmol/kg，注药流率2 mL/s。所有序列扫描均从头侧至足侧、背侧至腹侧扫描全部肝脏，扫描范围一般为肝上缘至肝下缘，具体根据提示的病变部位进行适当的调整，使病灶包入扫描范围。

病灶位置选取红色进行标记，远隔病灶的正常肝实质选取绿色进行标记，腹主动脉选取黄色进行标记，软件自动生成时间-信号强度曲线。

由2名经验丰富的高年资影像科医生分别阅片，当意见不一致时，进行讨论，以确定最终结果。47个病灶的分组情况详见表1。

1.5统计学方法

使用SPSS16.0 for Windows进行统计分析。分类资料采用频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料采用频数和百分数表示，组间比较采用秩和检验方法(Kruskal-Wallis方法或Mann-Whitney方法)。采用灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值描述抗体的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

表1　47个病灶依据免疫组化表达情况的分组

2　结果

2.1病灶一般情况

乙肝肝硬化患者44例，经MR检测并且病理确诊的结节共47个，其中eHCC 19个，HGDN 23个，LGDN 5个(其中包含一个RN，统计时归到了LGDN组)，平均直径约15 mm，最小约4 mm，最大约23 mm。72%的病灶位于肝右叶，病灶均为圆形或类圆形。

2.2病灶的时间-信号曲线特点及GPC-3和CD34的表达情况

LGDN组(图1A-F)的时间-信号曲线与周围肝实质的相似，呈“平行型”，平均达峰时间为(3.150.26)min(图1C)，GPC-3和CD34全部表达为阴性(如图1E、F)。

HGDN组(图2A-I)的时间-信号曲线在动脉期、门脉期有14例稍高于周围肝实质，呈“缓升型”(图2F)，3例含癌变病灶的HGDN，癌变部分的强化也可明显高于周围肝实质，呈“陡升型”，另外6例未见明显强化，呈“平行型”，平均达峰时间为(2.300.31)min。23个HGDN中6个 GPC-3表达为局灶阳性(图2H)，17个为GPC-3阴性；13个表达为CD34强阳性，4个表达为CD34弱阳性(图2I)，6个为CD34阴性。

eHCC组(图3A-I)的时间-信号曲线12例明显强化，高于周围肝实质，呈“陡升型”(图3F)，5例呈“缓升型”，2例呈“平行型”，平均达峰时间为(1.570.29)min。19个eHCC中，10个表达为GPC-3阳性(图3H)，5个为局灶阳性，4个为阴性；15个表达为CD34强阳性(图3I)，2个表达为弱阳性，2个为阴性。

图1　LGDN的MR增强特征和GPC-3、CD34的对照

The nodule is LGDN (A-F):the nodule (14mm) shows hypointense on T2-weighted images (A,white arrow),and the ROI(region of interest )of the lesion has been marked in red,the ROI of the hepatic parenchyma was marked in green,and the ROI of abdominal aorta is marked in yellow(B),the time-signal of the lesion does not show arterial enhancement, which is defined as parallel type(C).Histology(D-F): the nodule shows a slight increase in cellularity with moderate cytologic atypia, indicating a low grade dysplastic nodule(D;HE staining, 10×),GPC-3 and CD34 show negative expression(E,F;Immunohistochemistry staining, 10×). LGDN:low grade dysplastic nodule; MR:magnetic resonance；GPC-3：glypican-3.

图2　HGDN的MR增强特征和GPC-3、CD34的对照

The nodule is HGDN (A-I):the nodule (15mm) shows slightly hyperintense on T2-weighted images (A, white arrow), a slight arterial enhancement (B), and isointense on delayed phase (C) slightly hyperintense on DWI(D). The marking method is the same as the Fig.1B(E),the time-signal of the lesion shows a slight arterial enhancement, which is defined as slow rise type(F).Histology(G-I): the lesion shows an evident increase in cellularity with marked cytologic atypia and glandular formation, suggesting a high-grade dysplastic nodule (G；HE staining, 10×),GPC-3 and CD34 show weak positive expression(H,I;Immunohistochemistry staining, 10×). HGDN:high grade dysplastic nodule; MR:magnetic resonance；GPC-3：glypican-3.

eHCC、HGDN、LGDN各组间曲线形态，差异有显著统计学意义(P=0.000)，见表2。GPC-3的表达在各组中的比较，差异有统计学意义(P=0.000)，详见表3。CD34的表达在各组中的比较，差异有统计学意义(P=0.001)，详见表4。

2.3GPC-3和CD34在鉴别eHCC与DN时的诊断价值比较

表5为GPC-3和CD34分别以及二者共同在eHCC及癌前病变DN的鉴别诊断价值。虽然两者联合的特异度(82.1%)比起单个标志物有所提高，GPC-3为66.7%，CD34为53.5%，但是灵敏度及阳性预测值(positive predictive value,PPV)及阴性预测值(negative predictive value,NPP)都未见明显提高。

表2　eHCC、HGDN及LGDN各组时间-信号曲线特点比较

表3　eHCC、HGDN及LGDN各组中GPC-3的表达比较

表4　eHCC，HGDN及LGDN各组中CD34的表达比较

图3　eHCC的MR增强特征和GPC-3、CD34的对照

The nodule was early well-differentiated HCC (A-I):the nodule (11mm) shows slightly hyperintense on T2-weighted images (A, white arrow), a slight arterial enhancement (B), isointense on delayed phase (C) and slightly hyperintense on DWI(D). The marking method is as same as the Fig.1B(E),the time-signal of the lesion shows a slight arterial enhancement, which is defined as rapid rise type(F).Histology(G-I): the nodule shows HCC transformation, with prevalence of an acinar pseudoglandular pattern (G;HE staining 10×),GPC-3 and CD34 show strong positive expression(H,I;Immunohistochemistry staining, 10×). GPC-3：glypican-3;eHCC:early hepatocellular carcinoma;MR:magnetic resonance.

表5　GPC-3和CD34在鉴别eHCC与DN时的比较

2.4各组病灶的时间-信号曲线形态及与GPC-3和CD34之间的相关性

依据GPC-3表达情况分组的病灶之间的时间-信号曲线特点比较见表6。GroupA1(GPC-3阳性的eHCC)和GroupA2(GPC-3阴性的eHCC)两者之间差异均无统计学意义，GroupB1(GPC-3阳性的HGDN)和GroupB2(GPC-3阴性的HGDN)两者之间比较差异不明显(P=0.036)。然而把本组中所有GPC-3阳性的结节归为一组即Group(A1+B1)，GPC-3阴性的结节为一组即Group(A2+B2+E)，两者之间差异有统计学意义(P=0.000)。

用CD34分组的病灶之间的曲线形态比较见表7。GroupC1(CD34强阳性的eHCC)，GroupC2(CD34弱阳性的eHCC),GroupC3(CD34阴性的eHCC)之间差异有统计学意义(P=0.005)。按照相同方式分组的HGDN，即GroupD1、D2、D3之间差异同样也有统计学意义(P=0.000)。

表6　以GPC-3表达情况分组的各组病灶时间-信号曲线特点的比较

表7　以CD34表达情况分组的各组病灶时间-信号曲线特点的比较

3　讨论

3.1CD34在肝硬化结节多步癌变中的表达

RN和周围正常肝实质血供相似，由门静脉(75%～80%)和肝动脉(20%～25%)双重供血，从LGDN到HGDN到早期肝癌，门静脉和肝动脉供血都逐渐减少，同时肿瘤异形动脉供血增多，形成典型HCC后几乎全部由肿瘤异形动脉供血[4]。CD34为跨膜磷酸糖蛋白，唾液酸表面分子家族成员之一，是肝癌组织中新生血窦内皮细胞的标志物，反映肝窦的毛细血管化。肿瘤组织中的新生微血管呈CD34阳性表达，HCC组织CD34染色显示其具有微血管丰富的特点。Nakamura[5]等报道肝窦毛细血管化过程开始于肝癌发生的早期，并且随着肿瘤发生阶段的进展，肝窦毛细血管化程度不断增强。在HCC中，CD34一般呈弥漫表达，DN中常常是局灶分布，但是在一些HGDN中也可呈弥漫分布，毛细血管化常在异形小动脉旁被发现，而在肝硬化组织中，仅在汇管区周围分布[6]。在Enan 等报道[7]中，CD34在HCC中的强阳性表达率可达到95%，在良性结节及肝脏局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia,FNH)及癌旁组织中表达均为阴性或散在灶性。Saad等[8]发现，在良性增生或者不典型增生结节病灶中，CD34 染色在汇管区或者病灶边缘表达，本组研究中也有类似发现，但是在HGDN的癌变区，血窦也常常表现为弥漫血管化，CD34呈强阳性表现。在本研究中，CD34在eHCC、HGDN、LGDN各组间的表达率差异有统计学意义。本研究发现尽管CD34的特异性有限，但是仍然可以反映肝硬化结节的严重程度，可以联合其他标志物作为鉴别HCC与其他肝结节性病变的较为有用的指标。

3.2GPC-3在肝硬化结节多步癌变中的表达

GPC-3是一种癌胚蛋白，可参与肝癌细胞的增生、分化、黏附、迁移等过程。有研究[9]结果显示，从不典型增生结节多步演变到肝癌的过程中,GPC-3的表达明显增强,而且研究显示不管阳性细胞所占的百分比如何，肝硬化组织中的小灶病变中一旦出现GPC-3阳性则强烈提示为肝癌。在本组研究中，GPC-3的表达也呈现了这一趋势，所有的LGDN的GPC-3表达阴性，该结果与Libbrecht[10]等研究者之前的报道一致，说明LGDN和RN有着基本相似的病理基础，尚未发现有明显异型性。HGDN中GPC-3表达阳性率为26.1%和以往的一些报道(6%～22%)[11-12]存在差异，在Yamauchi等[13]的报道中，HGDN中GPC-3的阳性率甚至可高达75%，他认为考虑到基于病理形态学上早期高分化HCC和HGDN差异性较小，以及其他取材和人为判断因素存在差异都将会影响实验结果。本研究入组HGDN中GPC-3染色基本呈局灶性，少于肿瘤细胞的50%，若GPC-3弥漫表达时诊断则更倾向于早期高分化HCC。在杜经丽等[14]的研究报道中，GPC-3在进展期HCC中的阳性表达率为92%，在高分化HCC中为66．7%，提示GPC-3在HCC中的表达与分化有关，分化越差，阳性表达率越高，Yao等[15]的研究也表明GPC-3对高分化HCC有很好的鉴别作用。在本研究中，GPC-3在19例早期高分化HCC中有15例呈局灶或弥散的胞质染色，阳性表达率为78.9%，高于HGDN及LGDN,差异有统计学意义，提示GPC-3免疫组织化学染色对于形态学难以鉴别的高分化HCC和不典型增生结节及良性结节的组织病理诊断有提示意义，可以作为肝癌早期诊断及高分化的标志物。

3.3GPC-3与CD34联合研究

目前研究将GPC-3和CD34联合起来对肝硬化结节及肝癌进行早期诊断研究，畅俊平等[16]发现肝癌组织中GPC-3阳性强度与CD34的密度一致，GPC-3高表达的病例，CD34的毛细血管密度也高，Enan等[7]将GPC-3和CD34联合研究后发现，几乎所有GPC-3表达阳性的HCC同时CD34也表现为弥漫阳性，并且在鉴别HCC和DN上，虽然敏感度降低(82%)，但是特异度和阳性正确率都接近100%，比单用GPC-3或CD34时提高显著。本组研究与之前的报道[7，16]存在差异，但是在eHCC中，GPC-3的阳性表达和CD34的强阳性分布一致，比起单一指标，仅特异度显著提高为82.1%(GPC-3为66.7%，CD34为53.5%)，其余并未有明显变化甚至有所降低，这可能与选取入组的HCC标本的差异有关。

3.4各组病灶的时间-信号曲线形态及与GPC-3和CD34之间的相关性

MR联合肝特异性造影剂进行的三期动态扫描可以较为敏感地观察肝硬化结节的血供变化。中低分化HCC会呈现出典型的“快进快出”表现，而早期高分化HCC和部分HGDN的血供没有完全动脉异形化，增强表现有较多重叠，动脉期可表现出轻度强化，门脉期或延迟期呈等或者低信号，而LGDN及RN因血供与周围肝实质相似一般不会有动脉期增强的表现[17]。本组实验用时间-信号强度曲线来描述不典型结节在动脉期灌注特点，可表现为3种形式，即动脉期明显增强时曲线呈“陡升型”(病灶感兴趣区强化程度明显大于肝实质且达峰时间短)，轻度强化时呈“缓升型”(病灶感兴趣区强化程度稍高于肝实质)，不强化时呈“平行型”(病灶感兴趣区强化程度及达峰时间和周围肝实质相似)，研究入组中eHCC、HGDN、LGDN中陡升型所占百分比分别为63.2%、13%、0，缓升型各组所占比例分别为26.3%、60.9%、0，平行型为0、0、100%，各组间差异有统计学意义。

eHCC中GPC-3阳性的病灶和阴性病灶之间差异没有统计学意义，HGDN中差异不显著， eHCC和HGDN之间的GPC-3阳性和阴性表达与MR扫描动脉期的灌注差异有统计学意义，提示动脉期结节明显异常强化则考虑偏向恶性，时间-信号曲线表现为陡升型。CD34是新生内皮血管标志物，本组研究中发现其表达特点和动脉期强化相一致，即CD34弥漫表达时对应MR表现则倾向于明显异常强化，CD34呈局灶性表达的则MR表现大多呈轻度异常强化，CD34阴性表达的则MR表现基本上没有异常强化，分别对应于时间-信号强度曲线上的陡升型、缓升型及平行型，各组间差异有统计学意义。

本研究的不足之处为：①入组病例较少，尤其是在LGDN阶段入组病例少，可能导致统计偏倚，需进一步加大样本量来求证。②入组结节平均直径较小，穿刺难度大，尽管是多点穿刺，假阳性率较高，病灶切除以及肝移植的病理结果较为准确，应尽量选取非穿刺的病理标本。③本实验为回顾性研究，入组的患者可能存在选择性偏差。④由于HGDN和早期高分化HCC在病理诊断上会存在模糊点及重叠表现，因此也有可能造成偏差。⑤在绘制时间-信号强度曲线时感兴趣区的选择也不可避免存在主观倾向。

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编辑陈瑞芳

， E-mail：lihongjun00113@126.com

MR enhancement features of multistep hepatocarcinogenesis in HBV-related cirrhotic livers：correlation with GPC-3 and CD34

Zhang Qi, Li Hongjun*, Li Yunfang, Zhang Yanyan, Yuan Xingxing, Chang Jing

(DepartmentofRadiology,BeijingYouanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

ObjectiveTo study the correlation between MR(magnetic resonance) enhancement features and GPC-3 (glypican-3) and CD34 expression in hepatic B Virus (HBV)-related liver cirrhosis nodules. MethodsThis retrospective study collected 47 pathology proven nodules in 44 HBV-related liver cirrhosis patients, who underwent MRI and made the time-signal curve of dynamic enhancement, and we also evaluated the immunohistochemical biomarkers levels of GPC-3 and CD34. Results1) In the 47 nodules, GPC-3 positive rate in early hepatocellular carcinoma (eHCC), high grade dysplastic nodule (HGDN), low grade dysplastic nodule(LGDN) were 78.9%, 26.1% and 0%, respectively (P=0.000), CD34 positive rates were respectively 78.9%， 56.5%, 0%, and the difference was statistically significant (P=0.005). 2) The MR time-signal features at different stage of nodules, GPC-3 positive and negative nodules, CD34 strongly positive and weakly positive and negative nodules, were statistically significant(P<0.05). Conclusion1) MR time-signal curve has a certain differential diagnostic value for early stage of HCC. 2) GPC-3 is a highly specific biomarker for the malignance, while MR time-signal curve inclined to show rapid rise type. 3) CD34 expression was positively correlated with MR time-signal curve.

liver cirrhosis; dysplastic nodules; early hepatocellular carcinoma; magnetic resonance imaging; GPC-3; CD34

北京市医院管理局重点医学专业发展计划(ZYLX201511)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hostpitals Clinical Development of Special Funding (ZYLX201511).

时间：2016-10-1610∶55

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1055.014.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.022]

R 445.2；R 575.2

2016-06-10)