微生态制剂治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的meta分析*

袁桂林，黄紫庆，沈薇△

（1.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010；2.重庆三峡中心医院消化内科，重庆400010）

微生态制剂治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的meta分析*

袁桂林1，黄紫庆2，沈薇1△

（1.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010；2.重庆三峡中心医院消化内科，重庆400010）

目的系统评价微生态制剂治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效果。方法检索PubMed、Wiley InterScience、Springer Link、MEDLINE、EMBASE、Web of Science所有以英文形式发表的关于微生态制剂在NAFLD中应用的随机对照试验。应用Review Manager5.3软件进行数据分析。结果应用微生态制剂可显著降低NAFLD患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）水平，加权均数差分别为-20.49［95%可信区间（95%CI）：-30.20～-10.78，P＜0.000 10］、-24.52（95%CI：-34.58～-14.46，P＜0.000 01）、-0.38（95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01）、-0.32（95%CI：-0.56～-0.07，P=0.010 00）、-0.45（95%CI：-0.72～-0.19，P=0.000 70）、-0.47（95%CI：-0.88～-0.06，P=0.030 00）、-1.51（95%CI：-2.29～-0.73，P=0.000 20）。微生态制剂的应用不能明显改善患者体质量指数、三酰甘油水平，加权均数差分别为-1.31（95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00）、-0.19（95%CI：-0.49～0.11，P=0.230 00）。结论微生态制剂可有效降低NAFLD患者ALT、AST、TC、LDL、TNF-α、CRP水平，减轻患者胰岛素抵抗，在NAFLD的治疗中具有一定的临床应用价值。

生物制品/治疗应用；脂肪肝/治疗；肝功能试验；血脂异常；Meta分析

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代谢综合征在肝内的表现包括单纯性脂肪肝及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。NAFLD的发病机制中最经典的是“二次打击”学说［1］：过量的脂质摄入及胰岛素抵抗引起肝脏脂质堆积，在此基础上氧化应激与脂质过氧化损伤是NAFLD进一步发生、发展的第二次打击。生活方式的干预仍是防治NAFLD的主要手段包括调控饮食和运动。随着“肠-肝轴”概念的提出，肠道菌群与NAFLD发病机制的联系也逐渐被认识［2］，微生态制剂在NAFLD的治疗中也越来越受到重视。本研究将既往以英文形式发表的有关微生态制剂治疗NAFLD的临床随机对照试验进行meta分析，旨在进一步评估微生态制剂治疗NAFLD的疗效。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源系统检索PubMed、Wiley InterScience、Springer Link、MEDLINE、EMBASE、Web of Science数据库所有关于微生态制剂在NAFLD中应用的随机对照试验。检索时间为建库至2016年1月，语言限制为英文。英文检索词：NAFLD、NASH、nonalcoholic fatty liver disease、fatty liver、probiotic、probiotics、prebiotic、symbiotic、bifidobacter、lactobacill等。并手动检索每篇选定研究的参考文献目录。

1.1.2纳入标准（1）研究对象通过影像学、肝脏活检、生物化学等相关检查确诊为NAFLD/NASH；（2）干预措施为研究组正规服用微生态制剂一段时间，对照组接受除干预措施外的相同治疗；（3）评价指标为所纳入文献至少包含以下项目之一：体质量指数（body mass index，BMI）、丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、胰岛素抵抗指数（homeostasismodel assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，CRP）等；（4）研究设计为随机对照试验，性别、人种、年龄不限；（5）语言限定为英文，以全文形式发表且有相关结果。

1.1.3排除标准（1）NAFLD外其他肝脏疾病者，如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、肝恶性肿瘤、遗传性肝病（如威尔森氏症和血色病）等；（2）研究对象资料不完整者；（3）非人类研究，如动物实验、体外实验等；（4）二级标题、病例报道、会议文献、毕业论文等；（5）相同数据重复报道者；（6）合并其他系统不稳定的疾病者。

1.2方法

1.2.1文献筛选及数据提取检索结果按文献纳入及排除标准由2名研究员独立进行文献筛选、质量评价及提取相关数据资料（作者、发表时间、样本大小、干预措施、持续时间、血清学指标等）。对纳入的相关资料进行交叉核对，发现分歧或有不确定时由研究员讨论解决。

1.2.2质量评价纳入的随机对照试验采用Cochrane偏倚风险表进行评估，偏倚风险评估项目：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）参加研究的患者及研究人员的盲法；（4）结果评估的盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源。每项1分，共7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。同时对纳入的各项研究进行改良Jadad量表评分（1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献）。

1.3数据学处理应用Cochrane提供的Review manager5.3软件进行数据分析。连续性变量以加权均数差（weight mean difference，WMD）表示。应用χ2检验（Chisquare test）对各研究结果进行异质性检验，异质性大小用I2衡量。当P＜0.05或I2≥50%时说明各项研究结果间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析；当P＞0.05或I2＜50%时则用固定效应模型分析。在进行治疗前后差值比较时对只知道评价指标治疗前后±s的资料根据Cochrane手册进行数据转换。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　纳入文献基本特征

2　结果

2.1文献筛选情况及纳入文献基本特征通过相关搜索共获得345篇英文文献，应用NoteExpress软件剔除重复文献后得到110篇，2名研究员通过阅读文献题目及摘要后筛选出可能相关文献23篇，进一步阅读全文，剔除不符合纳入标准文献，最后纳入7篇文献进行meta分析。所纳入文献改良Jadad量表评分均为大于或等于4分的高质量文献，共287例患者，见表1。

2.2meta分析结果

2.2.1微生态制剂对NAFLD患者ALT、AST的影响纳入的7项随机对照试验均对治疗前后患者ALT变化进行了比较。其中5项随机对照试验对AST进行了比较。异质性分析分别为I2=71%、71%，表明各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。微生态制剂可显著降低患者ALT、AST水平［WMD=-20.49、-24.52，95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）：-30.20～-10.78、-34.58～-14.46，P＜0.000 10、0.000 01］。

2.2.2微生态制剂对NAFLD患者HOMA-IR的影响纳入的7项随机对照试验中4项对患者治疗前后HOMA-IR变化进行了比较。异质性分析为I2=0%，表明各研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行分析。微生态制剂可显著降低患者胰岛素抵抗水平（WMD= -0.38，95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01）。

2.2.3微生态制剂对NAFLD患者BMI的影响纳入的7项随机对照试验中6项对患者治疗前后BMI变化进行了比较。异质性分析为I2=96%，表明各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。微生态制剂对患者BMI影响不明显（WMD=-1.31，95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00）。

2.2.4微生态制剂对NAFLD患者血脂水平的影响纳入的7项随机对照试验中5项提供了有关TG的数据，4项提供了TC的数据，3项提供了LDL的数据。异质性分析分别为I2=62%、0%、45%，表明关于TG的各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析，TC、LDL采用固定效应模型进行分析。微生态制剂对患者TG影响不明显，但可明显降低患者TC、LDL水平（WMD= -0.19、-0.32、-0.45，95%CI：-0.49～0.11、-0.56～-0.07、-0.72～-0.19，P=0.230 00、0.010 00、0.000 70）。

2.2.5微生态制剂对NAFLD患者TNF-α、CRP水平的影响纳入的7项随机对照试验中4项提供了有关TNF-α的数据，2项提供了有关CRP的数据。异质性分析分别为I2=50%、7%，表明关于TNF-α的各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，CRP采用固定效应模型进行分析。微生态制剂可显著降低患者TNF-α、CRP水平（WMD=-0.47、-1.51，95%CI：-0.88～-0.06、-2.29～-0.73，P=0.030 00、0.000 20）。

3　讨论

肝脏70%血供来自于肠道，因此，肠道菌群在维持“肠-肝轴”健康中发挥着重要作用［10］。肠道菌群可通过促进难以消化、吸收的多糖类物质转化成短链脂肪酸，并吸收入血，从而增加血脂肪酸水平和脂肪组织的合成，诱导肥胖、胰岛素抵抗，同时肠道微生态失调还可引起小肠细菌过度生长和肠道通透性增加，影响肠道屏障的完整性，随后出现肠黏膜细菌易位和门脉内毒素血症，脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）是内毒素的活性成分，与LPS结合蛋白及其CD14受体结合，然后与Toll样受体相互作用并激活炎症级联反应，有助于炎性途径活化和促炎性细胞因子释放，如白介素-6和TNF-α，导致机体炎症状态，总之，肠道菌群失调可致机体胰岛素抵抗、脂质沉积、肝脏炎症，从而与NAFLD的发生、发展密切相关［2，10-12］。

微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元等，益生菌和益生元可通过调整肠腔pH值、分泌细菌素抑制致病菌的生长，还可抑制上皮细胞和炎症细胞分泌细胞因子，从而改善机体内毒素血症和炎症免疫反应，对NAFLD具有一定的防治作用［13］。本研究结果也证实，微生态制剂可明显降低患者肝脏酶学指标（AST、ALT）、减轻胰岛素抵抗、改善血脂和机体炎性细胞因子水平，对NAFLD患者的治疗具有一定的积极作用。但对NAFLD患者BMI、TG水平影响不明显，可能与BMI短期内变化小、饮食对TG的影响、用药时间短等因素有关。此外微生态制剂在与安慰剂的对比中不良反应并未增加，在临床可放心应用，也是其一大优点［4］。本研究局限性在于样本数量仍较小，没有对肝脏影像学或组织学改变进行系统性分析。本研究纳入的部分文献疗程较短，而患者NAFLD的发生、发展是一个缓慢的过程，NAFLD患者是否能从服用微生态制剂中持续安全获益和一些远期并发症及不良反应可能尚需更长期、大样本、多中心的随机对照研究证实。

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Efficacy of microecologics in treating nonalcoholic fatty liver disease：a meta-analysis*

Yuan Guilin1，Huang Ziqing2，Shen Wei1△
（1.Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China；2.Department of Gastroenterology，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of microecologics in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.MethodsThe randomized controlled trials（RCTs）on the efficacy of microecologics in the treatment of NAFLD in English were retrieved from the databases of PubMed，Wiley InterScienc，Springer Link，MEDLINE，EMBASE and Web of Science.The obtained data were analyzed by the Review manager 5.3 software.ResultsMicroecologics could significantly decrease the levels of serum ALT，AST，homeostasis model assessment of the insulin resistance（HOMA-IR），TC，LDL，TNF-α and CRP in the NAFLD patients，and the weighted mean differences（WMDs）were-20.49（95%CI：-30.20～-10.78，P＜0.000 10），-24.52（95%CI：-34.58～-14.46，P＜0.000 01），-0.38（95%CI：-0.52～-0.23，P＜0.000 01），-0.32（95%CI：-0.56～-0.07，P=0.010 00），-0.45（95%CI：-0.72～-0.19，P=0.000 70），-0.47（95%CI：-0.88～-0.06，P=0.030 00），-1.51（95%CI：-2.29～-0.73，P=0.000 20）respectively.MicroecologicscouldnotimprovethelevelofBMIandTGobviously，WMDwas-1.31（95%CI：-2.86～0.23，P=0.100 00），-0.19（95%CI：-0.49～0.11，P=0.230 00）respectively.ConclusionMicroecologics is effective in decreasing the levels of serum ALT，AST，HOMA-IR，TC，LDL，TNF-α and CRP in NAFLD patients，alleviates the insulin resistance and has certain clinical application value in the treatment of NAFLD.

Biological products/therapeutic use；Fatty liver/therapy；Liver function tests；Dyslipidemias；Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.002

A

1009-5519（2016）12-1782-03

国家自然科学基金资助项目（81270494）。

袁桂林（1989-），硕士研究生，主要从事非酒精性脂肪性肝病的相关研究

△，E-mail：shenwei315@126.com。

（2016-03-05）