雷贝拉唑肠溶胶囊联合马来酸曲美布汀治疗胃食管返流性咳嗽的疗效观察

王敬东，杨阅楼

（山东省青岛经济技术开发区第一人民医院消化内科，山东 青岛 266555）

雷贝拉唑肠溶胶囊联合马来酸曲美布汀治疗胃食管返流性咳嗽的疗效观察

王敬东，杨阅楼

（山东省青岛经济技术开发区第一人民医院消化内科，山东 青岛 266555）

目的观察雷贝拉唑肠溶胶囊口服联合马来酸曲美布汀对胃食管返流性咳嗽的临床疗效。方法75例符合入选标准的胃食管返流性咳嗽患者，根据就诊日期随机分成观察组39例和对照组36例。对照组服用雷贝拉唑肠溶胶囊20 mg，1次/d，以日间咳嗽为主（包括日夜无差异的）的患者晨起服，以夜间咳嗽为主的患者睡前服；观察组在对照组用药的基础上加用马来酸曲美布汀分散片0.2 g，3次/d餐前口服；疗程均为12周。结果治疗后观察组和对照组咳嗽和胃食管反流症状的评分均较治疗前明显下降（P<0.05），观察组降低值分别为（1.303±0.126）和（6.106±0.230），对照组降低值分别为（0.707±0.263）和（3.322±0.161），组间比较以联合用药疗效为佳（P<0.05）。结论雷贝拉唑肠溶胶囊口服联合马来酸曲美布汀治疗胃食管返流性咳嗽有较好疗效，联合用药优于单用雷贝拉唑肠溶胶囊。

雷贝拉唑；胃食管返流性咳嗽；马来酸曲美布汀

胃食管返流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是指胃酸和其他胃内容物反流入食管引起以咳嗽为主要表现的临床综合征。咳嗽为干咳或伴咳少量白色黏痰，多数为白天咳嗽，亦可表现夜间咳嗽，因反复咳嗽以致于影响患者的生活质量。借鉴以往质子泵抑制剂（PPI）联合促胃肠动力药治疗反流性食管炎的成功经验，笔者于2011年6月-2014年9月应用雷贝拉唑肠溶胶囊联合马来酸曲美布汀治疗GERC 39例，以观察马来酸曲美布汀联合雷贝拉唑肠溶胶囊对GERC的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料

75例GERC患者均来自山东省青岛经济技术开发区第一人民医院消化内科2011年6月-2014年9月门诊，根据就诊日期的单双日随机分为观察组39例、对照组36例，其中，观察组男性23例、女性16例，年龄18～55岁，平均（42.8±8.7）岁，病程8～14周、平均（12.03±0.36）周；对照组男性21例、女性15例，年龄20～53岁，平均（41.5±9.）3岁，病程8～14周、平均（11.97±0.28）周。两组性别、年龄和病程均相似，具有可比性（P>0.05）。入选标准：①咳嗽时间>8周，经消炎、止咳祛痰及解痉等治疗，咳嗽未缓解或消失；②有烧心、反流等症状，胃食管反流病问卷（GerdQ）评分≥10分。排除标准：①近1周曾使用过PPI或促胃肠动力药；②心肺、肝肾功能不全，控制不良糖尿病及其他慢性病；③妊娠或哺乳期妇女；④胃镜检查发现消化性溃疡、肿瘤等。两组患者咳嗽性质分布比较见表1。观察组与对照组咳嗽时间、干咳或伴咳痰以及与进食是否有关，分布相比具有可比性（P>0.05）；两组患者疾病类型分布比较见表2。观察组与对照组RE和NERD、RE分级分布比较具有可比性（P>0.05）。

1.2观察方法

治疗前和治疗结束后分别对咳嗽和胃食管反流症状进行评分，观察治疗过程中是否有不良反应的发生。

1.2.1咳嗽症状评分参照CHANG等[1]文献对咳嗽频度和严重程度进行评分。日间咳嗽：无咳嗽0分；1～2次短暂咳嗽1分；2次以上短暂咳嗽2分；咳嗽频繁，但不影响日常活动3发；咳嗽频繁，影响日间活动4分；咳嗽频繁，日常活动不能进行5分。夜间咳嗽：无咳嗽0分；仅在清醒或将入睡时咳嗽1分；因咳嗽导致惊醒或早醒2发；因咳嗽导致夜间频繁惊醒3分；夜间多数时间咳嗽4分；咳嗽严重不能入睡5分。咳嗽症状评分为日间与夜间咳嗽计分的均值。

1.2.2胃食管反流症状评分采取问卷调查的形式进行治疗前后GerdQ评分[2]，要求患者回想1周内各种症状的发生频率，包括6个问题：A1胸骨后出现烧灼感（烧心）频率，不出现0分、1 d出现1分、2～3 d出现2分、4～7 d出现3分；A2感觉有胃内容物（液体或食物）上反至咽喉或口腔（反流）的频率，不出现0分、1 d出现1分、2～3 d出现2分、4～7 d出现3分；B1感到上腹部中央疼痛的频率，不出现3分、1 d出现2分、2～3 d出现1分、4～7 d出现0分；B2感到恶心的频率，不出现3分、1 d出现2分、2～3 d出现1分、4～7 d出现0分；C1由于烧心和（或）反流而难以获得良好睡眠的频率，不出现0分、1d出现1分、2～3d出现2分、4～7 d出现3分；C2除医生告知服用的药物外，额外服药以缓解烧心和（或）反流的频率，不出现0分、1 d出现1分、2～3d出现2分、4～7d出现3分。

1.2.3用药方法对照组例服用雷贝拉唑肠溶胶囊（济川药业集团股份有限公司生产）20 mg、1次/d，以日间咳嗽为主（包括日夜无差异的）患者晨起服，以夜间咳嗽为主患者睡前服；观察组例在对照组用药的基础上加用马来酸曲美布汀分散片（浙江昂康制药有限公司生产）0.2g，3次/d餐前口服。两组疗程均为12周。

1.3统计学方法

观察组和对照组治疗前后咳嗽症状评分和GerdQ评分以均数±标准差（±s）表示，治疗前后及治疗后组间比较用配对计量资料t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1咳嗽症状评分比较

两组治疗后咳嗽症状评分均明显下降（P< 0.05），治疗后组间比较差异有统计学意义（P< 0.05），以观察组为优。两组对以日间为主及与进食有关咳嗽、干咳治疗后评分均显著下降（P<0.05），但评分下降幅度以观察组疗效高。见表3、4。

2.2胃食管反流症状评分

两组治疗后胃食管反流症状评分较治疗前均明显下降（P<0.05）。治疗后组间比较差异有统计学意义（P<0.05），以观察组疗效高。按胃食管反流病类型分布比较见表6，两组治疗后对RE与NERD评分均较治疗前明显下降（P<0.05），治疗后对RE和NERD评分组间比较差异有统计学意义（P<0.05），仍以观察组为优。见表5。

表1　两组患者咳嗽性质分布比较例

表2　两组患者不同疾病类型分布比较例

表3　两组患者治疗前后咳嗽症状评分比较

表4　两组患者不同性质咳嗽治疗前后评分比较（±s）

表4　两组患者不同性质咳嗽治疗前后评分比较（±s）

注：1）观察组以日间为主治疗前后比较，t=3.715，P<0.05；2）与对照组比较，t=3.632，P<0.05；3）观察组与进食有关的治疗前后比较，t=3.172，P<0.05；4）与对照组比较，t=3.168，P<0.05；5）与观察组干咳治疗前后比较，t=3.451，P<0.05；6）与对照组比较，t=3.289，P<0.05

以日间为主与进食有关干咳治疗前治疗前治疗前治疗后观察组3.287±0.7801.208±0.3311）2.372±0.2781.342±0.3563）3.624±0.7131.077±0.3205）对照组3.204±0.6331.869±0.4072）1.942±0.3911.175±0.2674）3.308±0.5851.162±0.3766）组别治疗后治疗后

表5　两组患者胃食管反流症状治疗前后GerdQ评分比较（分±s）

表5　两组患者胃食管反流症状治疗前后GerdQ评分比较（分±s）

注：1）观察组治疗前后评分比较，t=3.604，P<0.05；2）对照组治疗前后评分比较，t=3.037，P<0.05；3）治疗后组间比较，t=2.632，P<0.05

组别例数治疗前治疗后观察组3915.349±0.7129.243±0.4821）3）对照组3614.968±0.67411.646±0.5132）

表6　两组患者不同类型疾病治疗前后GerdQ评分比较（分±s）

表6　两组患者不同类型疾病治疗前后GerdQ评分比较（分±s）

注：1）观察组ER治疗前后评分比较，t=3.461，P<0.05；2）对照组ER治疗前后评分比较比较，t=3.752，P<0.05；3）观察组NERD治疗前后比较，t=3.264，P<0.05；4）与对照组NERD治疗前后比较，t=2.396，P<0.05；5）与ER治疗后组比较，t=2.421，P<0.05；6）与NERD治疗后组比较，t=2.134，P<0.05

NERD例数治疗前例数治疗前治疗后观察组（n=39）1516.915±0.67710.344±0.5701）5）2413.759±0.5687.837±0.3863）6）对照组（n=36）1417.164±0.69512.055±0.3642）2213.584±0.3348.825±0.2754）ER组别治疗后

2.3不良反应

观察组和对照组均对治疗药物耐受性良好，治疗过程中未见不良反应发生。

3 讨论

胃食管反流病（gastroe sophageal reflux disease，GERD）是指胃肠内容物反流入食管引起的烧心、反酸等症候群和（或）并发症的一种疾病，包括RE、NERD和Barrett食管。近年来，随着生活节奏加快和饮食结构的变化，GERD在全球发病率呈上升趋势。慢性咳嗽作为GERD的食管外症状受到关注，多达75%的GERC患者缺乏典型胃食管反流症状，部分GERD患者甚至以慢性咳嗽为唯一的临床表现[3]。因GERC与其他原因引起的慢性咳嗽相比无特异性，临床上确诊较难，漏诊和误诊率高。

根据中华医学会呼吸病学分会2009年修订的《咳嗽的诊断和治疗指南》，GERC的诊断标准为：①慢性咳嗽时间8周以上；②食管24pH值监测Demeester积分≥12.70，和或反流与咳嗽的症状相关概率（SAP）≥75%；③通过病史和相关检查，排除咳嗽变异性哮喘、嗜酸细胞性支气管炎、变异性咳嗽等疾病；④抗反流治疗有效。少部分合并或以非酸反流（如胆汁反流）为主的患者，其食道pH监测结果未必异常，此类患者可通过食道阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断。食管24pH值监测是诊断GERC的标准，但多数县级医院和社区卫生单位无条件开展此类检查，主要靠临床症状对GERC作出诊断。

我国2009年修订的《咳嗽的诊断和治疗指南》指出，对GERC常选用PPI或H2受体拮抗剂（H2RA）治疗，以PPI效果为佳，可联合促胃肠动力药，疗程要求12周或以上。本文应用GerdQ评分选取评分≥10分且病程>8周以上的GERC患者进行研究，随机分别给予雷贝拉唑肠溶胶囊或联合马来酸曲美布汀治疗12周，联合用药的观察组与单用PPI的对照组，其治疗后咳嗽和胃食管反流症状的评分均明显下降，尤以联合用药疗效为佳。本研究不用食管24pH值监测，更加符合基层医疗单位实际情况，适合基层医疗单位临床应用。

本组患者以日间咳嗽为主的观察组和对照组分别占66.7%和61.1%，干咳分别占76.9%和77.8%，咳嗽与进食相关的分别占64.1%和63.9%。GERC的发病机制主要可归纳为胃酸微量吸人、食管-支气管神经反射及气道高敏感性。高位反流可使微量胃酸或其他胃内容物反流至咽喉或误吸入肺，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；高位反流是胃内容物反流到食管下段，通过食管-气管神经反射诱发气道神经源性炎症，使P物质、神经激肽A、组胺和白三烯等神经肽和炎症介质表达和释放增多，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；同时气道咳嗽感受器兴奋性增高也是引起咳嗽的原因。立位和卧位发生反流的主要机制是食管下括约肌（LES）松弛，使抗反流屏障减弱，导致胃内容物反流入食管；卧位睡眠时LES松弛短暂性被抑制，进食可诱发短暂性LES松弛[4-5]。这就解释了GERC的临床特征，以日间和直立咳嗽为主，咳嗽与进食有关。

雷贝拉唑是第二代质子泵抑制剂，与奥美拉唑相比，是一种更有效的胃壁细胞H+-K+-ATP酶抑制剂酸分泌抑制剂，以往PPI在体内主要经两种细胞色素P450酶代谢（即同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢），由于人群中CYP2C19的基因存在多态性，使用同样剂量的PPI，含CYP2C19基因弱代谢型者的体内PPI浓度高于强代谢型者。因此治疗病情类似的酸相关疾病需要的药量不同，易导致药物代谢差异和疗效个体差异。而雷贝拉唑具有独特的非酶代谢途径，故能提供稳定的抑酸效果[6-7]。马来酸曲美布汀是一种新的胃肠运动调节剂，具有兴奋和抑制双重作用，动物实验证明该药主要通过以下3种途径调节胃肠道功能[8-9]：①作用于中枢神经系统鸦片受体，当胃肠处于低运动状态下，激活鸦片μ受体，抑制肾上腺素神经、减少肾上腺素释放，增强胃肠运动；当胃肠处于高运动状态时，作用于鸦片μ、κ受体，抑制胆碱能神经，使胆碱能神经释放减少，抑制胃肠运动。②抑制胃肠平滑肌细胞膜钾离子通道，产生去极化，提高其兴奋性；另一方面可阻断钙离子通道，抑制钙离子内流，抑制胃肠平滑肌细胞兴奋性。③作用于鸦片μ、κ、δ受体，更广泛地影响胃动素、胃泌素、高血糖素及血管活性肠肽（VIP）等脑肠肽的释放，调节胃肠功能。

目前对GERC的治疗多采用PPI 2次/d口服，同时联用胃肠动力药。但BALDI等[10]用兰索拉唑30mg，1次/d治疗GERC疗效相似。根据GERC的发病机制与临床体征以及雷贝拉唑肠溶胶囊和马来酸曲美布汀的药理特性，本文应用雷贝拉唑肠溶胶囊20 mg 1次/d联合马来酸曲美布汀治疗GERC，亦取得较好疗效。

综上所述，临床上对GERC采用雷贝拉唑肠溶胶囊1次/d口服联合马来酸曲美布汀治疗，既方便服药，又有较好疗效；对不明原因的慢性咳嗽患者，要注意询问是否有胃食管反流症状，并观察咳嗽发作的时间，与体位和进食的关系。特别是在缺乏食管24 pH值监测的基层医疗单位，对怀疑GERC的慢性咳嗽患者，必要时可采用GerdQ评分进行诊断，对拟诊患者可给予雷贝拉唑肠溶胶囊联合马来酸曲美布汀治疗。

[1]CHANG A B,PHELAN P D,ROBERTSON C F,et al.Frequency and perception of conghseverity[J].JPaediatr Child Health, 2001,37(2):142-145.

[2]GerdQ研究协作组.胃食管反流病问卷对胃食管反流病的诊断价值[J].中华消化杂志,2009,29(12):793-798.

[3]IRWIN R S,MADISON J M.Diagnosis and treatment of chronic cough due to gastro-esophageal reflux disease and postnasal drip syndrome[J].Pulm Pharmacol Ther,2002,15(3):261-266.

[4]王宇,余莉,邱忠民.胃食管返流性咳嗽的发病机制及诊疗[J].国际呼吸病杂志,2010,30(7):418-421.

[5]刘春丽,赖克方,陈如冲,等.胃食管返流性咳嗽的临床体征与诊断探讨[J].中华内科杂志,2005,44(6):438-441.

[6]ISHIZAKI T,HORAI Y.Remiew article:cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-empgasis on rabeprazole[J].Alimint Pharmacol Ther,1999,13(Suppl 3):27-36.

[7]HOKARI K,SUGIYAMA T,KATO M,et al.Efficacy of triple therapy with rabeprazole for H.pylori infection and CYP2C19 genetic polymorphism[J].Aliment Pharmacol Ther,2001,15(9): 1479-1484.

[8]TAKENAGAH,MAGARIBUCHIT,TAMAKIH.Effetsof trimebutine maleate(TM-906)on the spontaneous contraction of isolated guinea pig colon[J].Jpn J pharmacol,1984,34(2):177-181.

[9]李俊霞,刘新光,谢鹏雁,等.马来酸曲美布汀对束缚应激大鼠离体结肠平滑肌张力的调节作用机制[J].中华消化杂志,2003,23(11): 655-658.

[10]BALDI F,CAPPIELLO R,CAVOLI C,et al.Proton pump inhibitor treatment of patients with gastroesophageal rellux-related chroriccough:a comparison between two different dailydoscs oflansoprazole[J].World J Gastroenterol,2006,12(1):82-88.

（张西倩编辑）

Clinical observation on therapeutic effect of combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux

Jing-dong Wang，Yue-lou Yang
（Department of Gastroenterology，the First People's Hospital of Qingdao Economic and Technological Development Zone，Qingdao，Shandong 266555，China）

Objective To observe the therapeutic effect on cough complication of gastroesophageal reflux disease（GERD）with rebepraole sodium and trimebutine matleate.Methods According to the time of treatment，75 patients diagnosed of cough caused by GERD were divided randomly into observation group（39 patients）and control group（36 patients）.Patients in control group took 20 mg rebepraole sodium once a day.Patients who had cough mainly during daytime（including those who coughed during both daytime and nighttime）took rebepraole sodium after sleep. Patients who had cough mainly during nighttime took rebepraole sodium before sleep.The patients in observation group had additional medication of taking 0.2 g Trimebutine Maleate 3 times a day before meal on the basis of the medication of control group.The treatment course for both groups was 12 weeks.Results After treatment，the symptoms of cough complication and gastroesophageal reflux were both reduced significantly（P＜0.05）.In the observation group，the decreased value for both symptoms were（1.303±0.126）and（6.106±0.230）respectively，and in the control group，the decreased value were（0.707±0.263）and（3.322±0.161）respectively.The combined medication approach（observation group）had better therapeutic effect（P＜0.05）.Conclusions The combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux has better therapeutic effect than the medication of rebepraole sodium.

rebeprole；cough complication in gastroesphageal reflux；trimebutine maleate

R 571

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.030

1005-8982（2016）20-0137-05

2016-01-14