食管癌患者术后神经侵犯的相关因素分析及其对预后的影响

李曾艳，王海峰，陆艳荣，伊斯刊达尔·阿布力米提

（新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科，新疆 乌鲁木齐 830011）

食管癌患者术后神经侵犯的相关因素分析及其对预后的影响

李曾艳，王海峰，陆艳荣，伊斯刊达尔·阿布力米提

（新疆医科大学附属肿瘤医院胸腹放疗科，新疆 乌鲁木齐 830011）

目的探讨食管癌患者神经侵犯（PNI）与其他临床病理指标的相关性及其对预后的影响。方法回顾性分析2010年1月-2015年8月于新疆医科大学附属肿瘤医院收治的1 160例行食管癌手术患者的临床及病理资料。以术后病理有无神经侵犯将患者分为两组，有神经侵犯的患者147例（12.7%），无神经侵犯患者1013例（87.3%）。通过SPSS 17.0软件分析神经侵犯与各临床病理因素的相关性及对患者生存的影响。结果χ2检验示PNI与肿瘤浸润程度（pT）、区域淋巴结转移数（pN）、分期（AJCC）、肿瘤部位、分化程度、病理类型、大体分型、是否为脉管内瘤栓均相关（P<0.05）。单因素分析发现神经侵犯与患者总生存时间（OS）有关。通过Kaplan-Meier比较两组生存曲线，生存曲线图可见有神经侵犯的患者生存期明显低于无神经侵犯的患者（P=0.003）。结论PNI与食管癌患者很多临床及病理因素有关，有PNI的患者生存时间缩短，是一种不良预后因素。

食管癌；神经侵犯；转移；预后

在世界范围内食管癌的发病率及死亡率在常见肿瘤中分别排第8位及第6位[1]，也是我国常见的恶性肿瘤。目前，手术仍是根治食管癌的主要手段，尽管随着手术技术的提高，术后死亡率明显降低，但是术后5年生存率无明显提高，多数临床研究证实食管癌术后5年生存率仍不足20%[2]，手术失败的主要原因是复发和转移。食管癌患者术后有神经侵犯（perineural invasion，PNI）对预后的价值尚不明确，本研究通过回顾性分析1160例接受手术治疗后的食管癌患者术后临床病理资料，研究PNI与其他临床因素之间有无相关性及其对食管癌患者预后评估的价值，旨在为食管癌个体化治理及预后评估提供参考资料。

1 资料与方法

1.1研究对象

选取2010年1月-2015年8月于新疆医科大学附属肿瘤医院行食管癌根治手术的患者1 160例。入组标准：严格按照手术指征，排除远处转移及不能耐受手术的患者；术前未行放疗、化疗等任何辅助治疗；患者病历及术后病理资料完整；术后未出现术后并发症导致短期死亡。

1.2方法

将所有符合入组条件的患者资料的临床病理指标（尤其是术后病理）详细记载，然后进行随访：术后第1年内每3个月随访1次，以后每6个月随访1次。随访以住院和门诊复查为主，其次为电话随访，随访截止时间2016年3月1日。

1.3病理组织学标准

采用第7版AJCC分期标准予以病理分期（pTNM）及组织学分级，按2007年WTO食管癌病理组织学分类和分化程度进行分类。

1.4结果判断

将所有的食管癌术后的标本病理组织经中性福尔马林固定和石蜡包埋，连续切片至4μm厚，行苏木素-伊红染色。切片交由两名有经验的临床病理医师分别读片，并对肿瘤切除标本的病理类型、浸润深度、淋巴结转移情况、组织学类型、脉管浸润、PNI进行分析。将肿瘤细胞侵入神经束膜或者包绕神经束周长的1/3定义为PNI阳性[3]；对于未出现肿瘤细胞浸润神经鞘及神经鞘内存在肿瘤细胞的情况定义为PNI阴性。食管鳞癌神经侵犯病理切片如图1，腺癌神经侵犯病理切片如图2（箭头所指的即为肿瘤细胞侵犯神经）。

图1　食管鳞癌（×100）

图2　食管腺癌（×100）

2 结果

2.1有无PNI与食管癌患者临床病理特征的关系

共有1160份纳入本研究，年龄26～84岁，平均年龄为60.6岁，≤60岁558例，>60岁602例。有神经侵犯的患者占12.7%（147/1160），无神经侵犯患者87.3%（1013/1160）。神经侵犯与其他临床及术后病理指标进行χ2检验，与患者年龄、性别、肿瘤病变长度、有无血管侵犯等指标无相关性；与肿瘤浸润程度（pT）、区域淋巴结转移数（pN）、pTNM、肿瘤部位、分化程度、病理类型、大体分型、脉管栓塞均密切相关，见表1。

2.2患者所有临床病理特征与总生存时间（overall survival，OS）的单因素分析

年龄、pT、pN、AJCC分期、分化程度、病理类型、大体分型、病变长度、脉管栓塞、神经侵犯与OS相关，见表2。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，χ2检验分析两组患者的临床病理计数资料间的差异是否有统计学意义以及进行影响生存时间的单因素分析。采用Kaplan-Meier进行生存曲线的比较，Logrank检验分析神经侵犯对食管癌患者生存时间有无影响。COX多因素分析影响食管癌患者术后生存的独立因素，P<0.05为差异有统计学意义。

表1　神经侵犯与食管癌患者临床病理特征的关系

续表1

表2　总生存时间与食管癌患者临床病理特征的关系

续表2

2.3有无PNI两组患者生存时间的比较

随访率为94.7%（1 099/1 160例），失访61例。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线可见有神经侵犯的食管癌患者生存时间低于无神经侵犯的患者的OS，见图3；Log-Rank检验数据P=0.003。有PNI的患者生存时间较无PNI患者的短，见表3。

图3　PNI对食管癌对生存时间的影响

表3　Log-Rank检验两组生存表的均值和中位数

2.4影响生存时间的多因素分析

将单因素分析中对预后有关的因素引入COX回归多因素分析中可见：年龄、pT、pN、pTMN、病变长度是独立的预后影响因素，而神经侵犯、分化程度、病理类型、大体分型、脉管栓塞均不是独立预后影响因素，见表4。

表4　各临床病理因素的COX模型多因素预后分析结果

3 讨论

PNI是肿瘤侵犯神经的过程，同样也是肿瘤侵犯局部组织器官的重要途径，神经浸润转移作为一种特殊的转移方式常被人们所忽视，首次在头颈部肿瘤中报道，研究发现该头颈部肿瘤细胞常常趋向于沿着神经纤维向颅内转移[4]。国内外很多研究证实，PNI在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、贲门腺癌等[5-9]多种恶性肿瘤中存在，神经浸润的程度被认为是影响患者预后的重要指标。早在1999年，TORRES等[10]人就通过单因素分析发现PNI与食管癌患者生存期短密切相关。还有很多学者得到相同的结论[11-13]，即PNI是头颈部恶性肿瘤的一个重要病理参数，通常预示着降低生存时间、促进局部区域复发和缩短复发时间。LIEBIG等人[14]发现PNI不仅降低直肠癌的生存时间，而且通过多因素分析发现它作为独立危险因素影响直肠癌患者的预后。最新的研究也同样发现，神经侵犯已成为胰腺癌预后的独立判定因素之一[15]。本研究对两组患者生存时间详细分析对比同样发现，食管癌术后患者有PNI患者生存时间低于无PNI的患者，说明PNI是一种不良影响因素。

本研究临床病理资料发现有PNI的患者所占比例为12.7%，介于文献报道5.0%～47.7%之间[16-18]，可见PNI是食管癌根治术后较常见的一种病理学特征，进一步分析发现它与pT、pN、pTNM、肿瘤部位、分化程度、病理类型、大体分型、脉管内瘤栓均相关。SHENG[19]、OCHIAI等人[20]发现食管癌神经侵犯与pT关系密切。LIEBIG等人[14]认为在直肠癌中神经侵犯在肿瘤浸润深度更深、分化差的患者中更易出现。CHATTERJEE等[21]在胰腺导管癌中发现PNI与肿瘤大小、边缘位置、淋巴结转移均相关。

最后将单因素分析中对预后有关的因素引入COX回归多因素分析中发现，年龄、pT、pN、pTNM、病变长度是独立的预后影响因素，而神经侵犯、分化程度、病理类型、大体分型、脉管栓塞均不是独立预后影响因素。基础研究显示，肿瘤与神经被认为具有生长的相互促进作用，一方面肿瘤可分泌生长因子促进神经向其生长；另一方面，神经释放的一些神经递质或神经肽影响肿瘤的生物学功能，例如增殖、转移、凋亡等[22]。该相关性分析的数据也充分说明神经侵犯与食管癌患者的病情进展是密切联系，但是PNI却不是独立的影响因素，原因可能是：①PNI组病例数较少；②PNI与其他多种因素协同作用，影响因素之间可能存在多重共线性，从而对患者预后产生影响，这与笔者前面神经侵犯与多种临床病理因素有关的结论是一致的。

食管癌患者术后辅助放化疗已成为改善预后必不可少的手段与方法，虽然目前提出的TNM分期系统显示一致的预后准确性，但是增加一些影响预后危险因素来更精确的治疗仍旧很必要。NING等人[23]研究发现食管癌患者有神经侵犯的患者术后行放疗的患者较未行辅助放疗的患者无病生存时间与生存总时间均明显延长。CHEN等人[24]研究发现神经侵犯是影响食管癌患者生存的独立预后影响因素，在早期食管癌患者当中应该将神经侵犯考虑在治疗分层当中。根据美国国家综合癌症网络指南，PNI被认为是一个高风险的因素，在食管癌高风险患者推荐放化疗治疗。

综上所述，神经侵犯作为侵犯扩散的一种重要途径，其发生与多种肿瘤的预后密切相关。对于PNI与预后关系的深入研究，可进一步细分病人，进而指导肿瘤的综合治疗。对于发生PNI的食管癌患者，是否加强术后辅助放化疗值得进一步研究。笔者也希望更多的研究能更加重视恶性肿瘤与PNI的关系，如果能彻底的揭示其机制，不仅为肿瘤的预防提供新思路，也会为肿瘤的治疗提供一种全新的策略。

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（张蕾编辑）

Analysis of prognostic effect of perineural invasion and related factors in esophageal cancer

Zeng-yan Li，Hai-feng Wang，Yan-rong Lu，Iskandara·Abulimiti
（Radiotherapy department of chest and abdomen，Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital，Urumchi，Xinjiang 830011，China）

Objective To discuss the correlation between perineural invasion（PNI）and other clinic-pathology factors of esophageal cancer patients，and its influence on patients'prognosis.Methods A total of 1160 patients underwent esophageal surgery in the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University between January 2010 and August 2015 were analyzed retrospectively.The patients were divided into two groups according to with or without PNI，in which 147 cases（12.7%）were with PNI，1013 cases（87.3%）were with non-PNI.SPSS 17.0 software was used to analysis the data.Results Chi-square test showed that there were correlations between PNI，tumor infiltration，the number of regional lymph node metastasis，stage，tumor site，degree of differentiation，pathological type，macroscopic type，and presence of vascular embolization（P＜0.05）.Single factor analysis found that PNI was related to the survival time（OS）.Kaplan Meier curve showed that the survival of patients with PNI was significantly lower than that with non-PNI（P=0.003）.Conclusions PNI is correlated with many clinical pathological factors of esophageal cancer patients.The survival rate of patients with PNI was low，which suggests that PNI is an adverse prognostic factors.

esophageal carcinoma；perineural invasion；metastasis；prognosis

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.011

1005-8982（2016）20-0048-06

2016-05-17

伊斯刊达尔·阿布力米提，E-mail：iskandara@126.com