重组人促红素治疗1例肿瘤相关性贫血分析

陈元娜+叶晓芬+顾宇彤+蔡映云+吕迁洲

摘 要 1例原发性支气管肺癌患者，入院行第4次化疗。入院后血常规提示存在中度贫血，基于前3次化疗后血红蛋白持续下降的情况，医生认为该患者目前不宜化疗。为确定贫血的治疗方案，医生咨询了临床药师，药师查阅文献后建议选用重组人促红素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）治疗贫血，待血红蛋白升到80 g/L后，再开始化疗。患者在rhEPO联合铁剂治疗一周后，血红蛋白值升至81 g/L，顺利完成化疗，病情平稳出院。

关键词 肿瘤相关性贫血 重组人促红素 临床药师

中图分类号：R973.5 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）19-0072-04

Analysis of recombinant human erythropoietin in the treatment of one case of cancer-related anemia

CHEN Yuanna1*， YE Xiaofen2**， GU Yutong3， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. Clinical Pharmacist Training Base of Health and Family Planning Commission， Zhongshan Hospital，

Fudan University； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of respiration， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A patient with primary bronchogenic carcinoma was admitted to our hospital for the fourth chemotherapy. His blood regular test showed that he got moderate anemia. Based on the situation that his hemoglobin level continues to decline after the first three doses of chemotherapy， doctors believed that he might be not suitable for further chemotherapy currently. However， the doctor changed his idea after consulting the clinical pharmacist about establishing an appropriate treatment for anemia. The pharmacist， after a review of the literature， recommended doctors that the recombinant human erythropoietin （rhEPO） would be used and the chemotherapy could be started when his hemoglobin level rose to 80 g/L. The hemoglobin level of this patient increased to 81g/L after he was treated with rhEPO and iron for one week. Finally， the chemotherapy was finished and the patient had a stable condition and was discharged from our hospital.

KEY WORDS cancer-related anemia； recombinant human erythropoietin； clinical pharmacist

贫血是指外周血中单位容积内红细胞数（RBCs）减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的一种疾病。肿瘤相关性贫血（cancerrelated anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在其疾病的发展及治疗过程中发生的贫血。贫血可引起组织缺氧，不仅使患者生活质量降低，还使肿瘤组织对放疗、化疗敏感性降低，且贫血程度与化疗疗效、化疗药物的敏感性及耐药性密切相关，贫血患者常规化疗预后较差。促红细胞生成素（EPO）是治疗肿瘤相关性贫血的主要药物，可有效提高患者的血红蛋白水平，提高放疗、化疗的疗效，改善肿瘤患者的生活质量[1]。由于接受EPO治疗的肿瘤患者常存在铁缺乏的现象，影响EPO的疗效，所以对这些患者还需考虑补铁治疗。本文就1例EPO治疗肿瘤相关性贫血的病例进行分析讨论。

1 病史摘要

患者，男性，57岁。身高1.7 m，体重66 kg，体表面积1.77 m2。因“确诊右肺腺癌2月余”于2016年1月18日入院。2015年10月22日，因咳嗽、痰血伴右侧胸痛，至当地医院就诊。PET/CT提示：右上肺癌，胰腺转移可能。10月26日行右侧锁骨上淋巴结穿刺病理检查：淋巴结转移性恶性肿瘤（腺癌）。纤支镜刷检：右肺上叶刷检找到（腺）癌细胞。头颅MRI：右侧额叶眶回小结节强化灶，转移瘤可能。分别于2015年10月28日及11月24日行第一、二次全身化疗，采用GP方案：吉西他滨1.8 g d1，d8 + 顺铂40 mg d1～3。化疗期间胃肠道反应（恶心、呕吐）比较明显，外周血红细胞及血红蛋白也有降低（患者首次化疗前血常规基本正常，首次化疗后至第三次化疗前血常规中红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞比容（HCT）值变化见表1）。第三次化疗前全身评估，胸部CT提示病情进展。则更改为PP方案化疗（培美曲塞二钠1.0 g d1+ 顺铂 120 mg d1）。化疗前血常规示红细胞及血红蛋白进一步下降（RBC 2.50×1012/L，Hb 76 g/L，HCT 22.5%），存在中度贫血，但未采取措施纠正贫血。于12月21日完成化疗，化疗过程顺利，无明显不适，当日出院。出院后血常规复查情况不详。此次为行第二次PP方案化疗入院。

患者既往无其他基础疾病，无药物食物过敏史，吸烟史30包年，少量饮酒史30 年，无特殊家族病史。

入院后体格检查：体温36.4 ℃，脉搏78 次/min，呼吸20 次/min，血压112 /71 mmHg。

神志清晰，呼吸平稳，营养状况中等，自主体位，查体合作。全身皮肤无黄染，浅表淋巴结无肿大。胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心界不大，心率78次/min，律齐。

入院诊断：原发性支气管肺癌（右上肺腺癌T2aN3M1b（胰腺，脑？）IV期 PS 0分）。

辅助检查结果：血常规：RBC 2.76×1012/L、Hb 79 g/L，HCT 25.3%、平均红细胞体积97.1 fl、血小板计数492×109/L，其余基本正常；肝肾功能正常；超敏C反应蛋白 43.2 mg/L；红细胞沉降率 119 mm/H；D-二聚体1.17 mg/L；肿瘤标志物基本正常。

患者血常规提示中度贫血，医生认为目前患者不适合化疗，需要纠正贫血后才能进行化疗。使用什么方案纠正贫血既安全又迅速？Hb上升至多少可以开始化疗？医生针对这些疑问咨询了临床药师。

2 药师的分析及建议

患者自发病以来没有明显咯血、咳血，也无其他部位出血症状，既往无血液系统疾病，辅助检查未见肿瘤侵犯骨髓，肝肾功能未见异常，营养状况中等。但入院后血常规示RBC、Hb、HCT值偏低，存在中度贫血。结合患者前期化疗以来血常规RBC、Hb、HCT变化值，考虑由化疗药物导致的贫血可能性大。根据《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）》[2]，对于Hb小于80 g/L的患者，不建议进行化疗。所以针对本患者应先予以纠正贫血，才能考虑下一步化疗。目前，CRA的主要治疗手段为输血和EPO治疗。两者相比，输血能快速增加Hb和HCT，改善患者症状，而EPO治疗符合正常生理，使用方便，耐受性好，不过起效相对较慢[3]。中国输血法规定，只有患者Hb下降到<60 g/L才建议输血[4]。且输血不良反应多，有充血性心力衰竭、传播病毒、细菌污染、血栓性事件增加等风险。因此，该患者无输血指征。当Hb≤100 g/L时即可进行EPO治疗，EPO治疗的目标是减少输血[3，5]。针对本患者情况，临床药师认为最佳方案是选择EPO治疗其贫血，待Hb上升至80 g/L以上可以再进行化疗[2]。同时EPO一般使用至Hb维持在110～120 g/L即可，超过120 g/L时需停用。当然，EPO治疗过程中，也可能出现不良反应，如增加血栓的风险及升高血压、降低血小板等[4]。患者D-二聚体、血小板计数偏高，在使用过程中需要密切监测凝血功能及血常规，预防血栓发生。

另外，对接受EPO治疗的患者建议常规监测铁代谢，根据不同情况选择不同的治疗方案[2]。如：当铁蛋白>800 mg/L且转铁蛋白饱和度（TSAT）≥50%时不需要补铁；当铁蛋白为30～800 mg/L且TSAT为20%～50%时可判定功能性缺铁，需考虑补铁；当铁蛋白≤30 mg/L且TSAT<20%时绝对缺铁，必须补铁。NCCN指南[3]推荐对于正在接受EPO治疗、同时需要补铁的肿瘤患者，优选肠外补铁。在国内目前常用的肠道外铁剂有右旋糖酐铁和蔗糖铁。对于绝对缺铁的患者，宜先根据缺铁量补铁治疗。对于功能性缺铁的患者，右旋糖酐铁宜每周100 mg静脉注射，连续10周达到1 g总剂量，或数小时内滴注总剂量。若为蔗糖铁以200 mg/h静脉注射，每2～3周重复给药1次为宜。在肿瘤患者中，铁缺乏的比例较高，有研究[5]显示，32%～60% 的肿瘤患者存在绝对性铁缺乏。此外，肿瘤患者存在铁利用障碍，在治疗开始时铁水平处于边缘值的患者在应用EPO刺激红细胞系造血时，可出现功能性铁缺乏[6]。绝对性和功能性铁缺乏均会降低 EPO 的治疗效果。可见，对于EPO治疗肿瘤相关性贫血时，及时补铁是非常重要的一个环节。当然前提是需要在明确铁代谢的情况下有针对性地补铁。

讨论后，医生当天就给予贫血治疗方案：①重组人促红素注射液10 000 u ih tiw；②蔗糖铁注射液100 mg +生理盐水100 ml ivgtt tiw。

3 随访与结果

EPO联合铁剂治疗6 d后复查血常规：RBC 2.72×1012/L、Hb 81 g/L、HCT 26.4%。患者血红蛋白稍有上升，临床一般症状可。次日完成第4周期化疗（培美曲塞 1.0 g d1+ 顺铂120 mg d1）。化疗后无明显不适症状，予以出院。出院后门诊继续EPO治疗，并每周查2次血常规，直至Hb≥120 g/L。

4 讨论

CRA 的发生包括多种原因，肿瘤本身所致、机体的营养吸收障碍以及肿瘤患者接受长期、多种治疗所致等。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是引起 CRA 的一个重要因素 [7]，这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性 EPO 减少而引起贫血。而CRA会导致肿瘤乏氧增加，加速肿瘤进展，降低化疗敏感性，是影响肿瘤患者预后生存的重要危险因子[8-9]。

红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents， ESA）和铁剂是改善CRA的主要药物。EPO是目前国内最常用的红细胞生成刺激剂。研究显示，EPO 的使用可改善患CRA患者生活质量，减少输血需求[10-11]。而铁剂的使用可以改善铁缺乏引起的缺铁性贫血，同时可避免EPO因铁缺乏导致治的疗效下降。有关研究显示肿瘤合并贫血的患者采用EPO联合静脉铁剂比单用EPO效果更加明显[12-13]。铁剂有口服和肠外给药两种形式，虽然一些癌症患者使用口服铁剂治疗有效，但在接受ESA的患者，疗效存在明显差异。多项关于化疗诱导性贫血患者的随机试验表明，肠外补铁相比口服补铁或不补铁能够增加对ESA治疗产生应答的患者比例、减少输血患者的比例，且在不良反应及安全性方面与口服铁无显著差异[14-15]。

通过本案例，临床药师提供药学信息，与医师共同学习了肿瘤相关性贫血的药物治疗。掌握了EPO使用的适应证及给药方法，以及在使用EPO时缺铁的判断、铁剂的选择与给药方法，为今后的治疗积累经验。

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