阿片类镇痛药体外对精子运动影响的临床研究

王志丰 刘庆德 严英 应向荣

【摘要】目的：探讨阿片类镇痛药体外对精子运动的影响性，以期提高临床用药安全性，降低不良反应。方法：选取2010年7月到2013年1月40例精子活力精液标本，每份分为13份，1份为对照，分别在3种浓度下6种不同阿片类镇痛药在恒温箱孵育4h，运用计算机系统分析精子活力。结果：芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺在1×10-5mg/mL、2×10-3mg/mL、0.05mg/mL浓度下其精子活力均较对照组低，两者比较差异均有统计学意义（P<0.05）；布托啡诺1×10-5mg/mL与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在2×10-3mg/mL、0.05mg/mL比较差异均有统计学意义（P<0.05）；地佐辛在1×10-5mg/mL与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在0.05 mg/mL、0.5mg/mL比较差异均有统计学意义（P<0.05）；喷他佐辛在3×10-5mg/mL、0.05mg/mL和对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在0.5mg/mL时比较差异有统计学意义（P<0.05）。15min后浓度为0.05mg/mL的芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、布托啡诺、地佐辛中的精子均有衰减现象，舒芬太尼和芬太尼中精子衰减幅度无统计学差异（P>0.05），而它们与布托啡诺、地佐辛和阿芬太尼比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：低浓度布托啡诺、地佐辛对精子活动无影响，高浓度则完全抑制精子活力，低浓度芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼则显著抑制精子活力，而高浓度喷他佐辛则促进精子活动。

【关键词】阿片类镇痛药；精子活力

Clinical study of opioid analgesic effect on the sperm motility in vitroWANG Zhifeng1， LIU Qingde1， YAN Ying1， YING Xiangrong2. 1. Department of Anaesthesia， Shaoxing Second Hospital， Shaoxing 312000， Zhejiang， China； 2. Department of Urology， Shaoxing Peoples Hospital， Shaoxing 312000， Zhejiang， China

【Abstract】Objectives： To investigate the opioid analgesic effect on sperm motility in vitro in order to improve clinical drug safety and reduce complications. Methods： 40 cases of semen samples from July 2010 to January 2013 were divided into 3 groups， with 13 samples in each group. Respectively， the three groups were incubated for 4h in three concentrations of six different opioid analgesics. Computer systems analysis of sperm motility was done on the samples. Results： Sperm motility of fentanyl， alfentanil， sufentanil， butorphanol at 1 × 10-5mg/mL and 2 × 10-3mg/mL，0.05mg / mL concentration was lower than that in control group， with statistically significant difference （P<0.05）； final concentrations of butorphanol of the two group were 1×10-5mg/mL， without statistically significant difference （P>0.05）. While in the concentration of 2 × 10-3mg/mL， 0.05mg / mL， the differences were statistically significant （P<0.05）； final concentration of Dezocine was 1 × 10-5mg/mL， without statistically significant difference （P>0.05）. In the concentration of 0.05 mg / mL and 0.5mg / mL， the differences were statistically significant （P<0.05）； comparing 3 × 10-5mg/mL， 0.05mg / mL concentration of pentazocine with the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Compared with 0.5mg / mL， the differences were statistically significant （P<0.05）. The differences of fentanyl， sufentanil， alfentanil， butorphanol， dezocine in attenuation magnitude of concentration of 0.05mg / mL sperm 15min after the treatment were statistically significant （P<0.05）， but the difference with fentanyl had no significant difference （P>0.05）. Conclusion： The low concentration of butorphanol and dezocine has no effect on sperm motility. High concentration of butorphanol and dezocine can completely inhibit sperm motility. Low concentration of fentanyl， alfentanil and sufentanil significantly suppress sperm motility， and high concentrations of pentazocine can improve sperm motility.

【Key words】Opioid analgesics； Sperm motility

【中图分类号】R9【文献标志码】A

阿片类镇痛药长期服用会产生耐药性和依赖性，对全身多器官、多系统均有明显损害。在临床上对阿片类镇痛药的研究多限于动物试验和长期接触毒品的吸毒者。目前研究证实，长期接触海洛因、吗啡等毒品男性患者的胎儿畸形发生率和中枢神经缺陷发生率明显高于正常人[1]。而就一些急性疼痛需服用阿片类镇痛药的患者来说，阿片类镇痛药的具体药物如阿片受体激动剂、部分激动剂、激动-拮抗药物和拮抗药物对男性生殖系统的影响性是促进还是抑制的目前报道仍较少。本次研究就通过观察对40例需服用阿片类镇痛药的男性进行体外精子运动影响性分析，以期提高用药安全性。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2010年7月到2013年1月40例精子活力精液标本，年龄最小21岁，最大35岁，平均（25.1±4.1）岁。所有研究对象排除肝、肾、心血管疾病，排除拒绝同意接受试验者，签署知情同意书，均禁欲3～5d，试验前2d未使用吗啡等对精子有影响的食物和药物。均手淫取精，经上游法优化后，用HTF液调节精子浓度至（40～70）×106/mL。均按照《WHO人类精液和精子宫颈粘液相互作用实验检验手册》进行[3]。精子活力经检测（a+b）级精子率。

1.2阿片类镇痛药药物和实验试剂

纳入阿片类镇痛药药物有芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20003688）、阿芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司， 国药准字H20054171）、舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022118）、布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454）、地佐辛注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字 H20080329）、喷他佐辛注射液（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H10983218）和0.9%氯化钠注射液（山东华鲁医药有限公司，国药准字H20023428），试验需要的计算机辅助精子分析系统均由江西大医精诚有限责任公司提供。

1.3方法

将40例精子活力正常的精液分成一式13分，移入管中，共7组，对照组加入50μL等渗生理盐水和50μL精子混匀；实验组则分别加入50μL布托啡诺、地佐辛、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、喷他佐辛药液，和50μL精子混匀。芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺最终浓度均分别为1×10-5 mg/mL、2×10-3 mg/mL、0.05mg/mL；地佐辛最终浓度为1×10-5 mg/mL、0.05mg/mL、0.5mg/mL，喷他佐辛最终浓度分别为3×10-5 mg/mL、0.05mg/mL、0.5mg/mL。观察各组精子活力情况，分别在15min、2h、4h观察其衰减幅度情况，计算方法为各浓度药物作用精子活力和对照组精子活力的相差值和对照组精子活力的百分比。

1.4统计学处理

采用SPSS16.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以 P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1各组不同浓度精子活力情况比较

对阿片类镇痛药不同浓度对精子活力影响性进行比较，芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺在1×10-5mg/mL、2×10-3mg/mL、0.05mg/mL浓度下其精子活力均较对照组低，两者比较差异均有统计学意义（P<0.05）；布托啡诺1×10-5mg/mL与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在2×10-3mg/mL、0.05mg/mL比较差异均有统计学意义（P<0.05）；地佐辛在1×10-5mg/mL与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在0.05 mg/mL、0.5mg/mL比较差异均有统计学意义（P<0.05）；喷他佐辛在3×10-5mg/mL、0.05mg/mL和对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而在0.5mg/mL时比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2各组精子衰减幅度比较

15min后浓度为0.05mg/mL的芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、布托啡诺、地佐辛中的精子均有衰减现象，舒芬太尼和芬太尼中精子衰减幅度无统计学差异（P>0.05），而它们与布托啡诺、地佐辛和阿芬太尼比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3讨论

研究[3]称，内源性阿片肽是调节精子功能重要环节，其结合细胞膜上的受体等影响精子运动。文献[4]称，υ和δ受体是人精子细胞膜上存在的功能性受体，其中δ受体会受到激动药物吗啡等影响，显著降低精子活力。在本研究中可以看出，芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼在作用时间15min、2h、4h后在精子百分率上均显著下降，而布托啡诺浓度为1×10-5mg/mL在以上时间点上则无明显变化，这提示出阿片受体激动剂可能会通过结合υ受体亲和力，从而降低精子活力。而阿片受体激动剂则其亲和力弱，相同浓度下其对精子运动无明显影响性，而随着药物浓度增加，逐渐对精子活力产生抑制效果[5，6]。

随着浓度增加，布托啡诺出现了完全抑制性，在15min、2h、4h均产生了制动效应，而芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼则没有出现以上情况，结合相关文献[8-10]分析，可能是因为阿片受体激动剂能通过阿片受体激动剂，且能通过特殊途径抑制精子活力，促使阿片受体激动剂升高。故低浓度的喷他佐辛对精子活力无明显影响，高浓度喷他佐辛则会提高精子活力，这和临床上运用受体激动剂后出现的兴奋等有一定关系[11，12]。研究[13，14]称，芬太尼之所以不同浓度对精子活力无影响性，和其代谢途径有关；但研究未进行详细描述，有待临床进一步观察。

另外在精子衰减幅度上，以布托啡诺幅度最大，芬太尼和阿芬太尼影响性最低，这和临床结果是一致的，说明了芬太尼等对精子影响性低，在体外残留时间较长，但安全性高。国外也有文献[15，16]研究不同药物对精子运动能力的影响，结果显示药物对精子的运动能力会产生影响。

本研究结果显示低浓度的芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼等对精子活力影响性较低，而布托啡诺、地佐辛则会出现完全性精子活力抑制。虽然目前其确切作用机制不明确，但其对精子活力影响性是肯定存在的。可能和阿片类镇痛药是临床上特殊用药，病源是外源性阿片类化合物，靶部位是阿片受体，在病原作用下出现一系列效应和机体系统功能紊乱。故在临床上要谨慎使用[17]。

参考文献

[1]许波，王志萍，王雁娟，等.阿片类镇痛药体外对精子运动的影响.中华男科学杂志，2012，18（1）：58-62.

[2]许波，王志萍.阿片类镇痛药体外对精子运动的毒性研究.//2012第二届全球华人麻醉大会第五届全国青年麻醉学科医师学术论坛论文集.2012，2（4）：73.

[3]许波，王志萍，王雁娟，等.不同阿片类镇痛药对体外人精子活力的影响.中华麻醉学杂志，2011，31（8）：943-946.

[4]钱卫，杜学柯，黄冰，等.布托啡诺术后静脉镇痛对血浆5-羟色胺、P物质和肾上腺素的影响.临床麻醉学杂志，2010，26（1）：27-29.

[5]马风雷，韩雪萍，孙振涛，等.地佐辛用于食管癌根治术后静脉自控镇痛效果.郑州大学学报（医学版），2011，46（4）：626-628.

[6]邓平荟，曾金雄，王如瑶.补肾益精方对实验性生精障碍大鼠精子质量及血清NO的影响.中国性科学，2006，15（9）：20，23.

[7]蒋玉清，林英立，马建国，等.抗精子抗体和抗心磷脂抗体在不育夫妇血清中的表达及意义.中国性科学，2010，19（9）：11-14.

[8]曹兴午，李翠英，袁长巍，等.巨细胞病毒感染、包涵体形成与生精细胞凋亡及不育症.中国性科学，2014，23（3）：66-73.

[9]徐计秀，王慧禹，王东文，等.血管紧张素Ⅱ对精子运动参数和胞内钙离子的影响.中国性科学，2006，15（2）：1-5.

[10]车与睿，聂伟，王荣兰，等.解脲支原体及抗精子抗体对不育男性精液参数的影响分析.中国性科学，2014，23（9）：15-17.

[11]陈小波，简道林.椎管内应用阿片类等镇痛药长期镇痛的并发症和副作用.实用医学杂志，2012，25（19）：3339-3341.

[12]刘坤，徐海春，孟凌新，等.阿片类药物在癌痛治疗中的应用.日本医学介绍，2011，28（3）：137-139.

[13]王胜，王志萍，齐敦益，等.布托啡诺在术后镇痛中的有效性及安全性研究.徐州医学院学报，2012，26（2）：132-134.

[14]宋杰，杨许丽，崔志明，等.不同剂量布托啡诺硬膜外注射对大鼠神经功能行为的影响.中华行为医学与脑科学杂志，2011，20（2）：108-110.

[15]Kato Y， Nagao Y. Effect of polyvinylpyrrolidone on sperm function and early embryonic development following intracytoplasmic sperm injection in human assisted reproduction. Reproductive Medicine and Biology， 2012，11（4）：165-176.

[16]Espinal-Enríquez J， Darszon A， Guerrero A， et al. In silico determination of the effect of multi-target drugs on calcium dynamics signaling network underlying sea urchin spermatozoa motility. PLoS ONE， 2014，9（8）：e104451.

[17]李茜，夏中元.布托啡诺和曲马多用于术后患者静脉自控镇痛效果及安全性的Meta分析.中国医药，2015，10（2）：227-232.