GnRH—a联合少量HCG诱发排卵在多囊卵巢综合征患者中的应用初探

黄品秀 韦继红 韦立红 赵冰玲 李忻琳

【摘要】目的：研究GnRH-a与HCG联合诱发排卵在多囊卵巢综合征中的应用情况，为多囊卵巢综合征患者探讨有效的诱发排卵方案。方法：把多囊卵巢综合征患者随机分为三组：A组（31人）使用GnRH-a诱发排卵，B组（35人）使用HCG诱发排卵，C组（30人）GnRH-a与少量HCG联合诱发排卵，分别比较各组的年龄、基础FSH水平、排卵成功率、临床妊娠率、流产率等。结果：三组一般临床资料基本相同，三组排卵成功率分别为80%、76%、90%，；临床妊娠率分别为16.1%、20%、30%；OHSS率分别为：0%、14.3%、0%；流产率分别为：20%、0%、0%。A组的临床妊娠率最低，且流产率较其它两组高；然而B组多胎率、OHSS率较高。C组排卵成功率、临床妊娠率均较其他两组高。结论：在多囊卵巢综合征患者中使用GnRH-a与HCG联合诱发排卵可以获得较高临床妊娠率，较低的流产率，降低OHSS率，且有提高排卵率的趋势。

【关键词】GnRH-a；人绒毛膜促性腺激素；多囊卵巢综合征；诱发排卵

The preliminary application of GnRH-a combined small amount of HCG in inducing ovulation on patients with polycystic ovary syndromeHUANG Pinxiu，WEI Jihong， WEI Lihong， ZHAO Bingling， LI Xinlin△. Department of Reproductive Medicine， Liuzhou Maternal and Child Health Care Hospital， Liuzhou 545001， Guangxi， China

【Abstract】Objectives： To investigate the preliminary application of GnRH-a combined small amount of HCG in inducing ovulation on patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）， to explore effective triggering protocol for PCOS patients. Methods： All the PCOS patients were randomly divided into three groups： group A （31 people） using GnRH-a triggering， group B （35 people） using HCG triggering and group C （30 people） adopted GnRH-a combined small amount of HCG triggering. The age， basal FSH levels， ovulation success rate， clinical pregnancy， miscarriage rate among the three groups was compared. Results： The general condition of the three groups was basically same. In group A， B and C， the ovulation success rates were 80%， 76%， 90% respectively； clinical pregnancy rates were 16.1%， 20%， 30%； OHSS rates were 0%， 14.3 %， 0%； abortion rates were 20%， 0%， 0%. The clinical pregnancy rate was the lowest in group A， and the abortion rate was higher than the other two groups； however， the rate of multiple births and OHSS rate in group B was higher than the other two groups. The ovulation success rate and the clinical pregnancy rate of group C were higher than the other two groups. Conclusions： GnRH-a combined small amount of HCG on PCOS patients can lead to a higher clinical pregnancy rate， lower abortion ratesand lower OHSS rate， which is trend to improve ovulation rates.

【Key words】Diphereline （GnRH-a）； HCG； Polycystic ovary syndrome （PCOS）； Inducing ovulation

【中图分类号】R711.75【文献标志码】A

多囊卵巢综合征（PCOS）占不孕患者中的5%～10%[1]，具有月经稀发、排卵障碍、窦卵泡数多等特点，其排卵障碍是影响不孕患者的主要原因，严重影响不孕患者的身心健康。虽然促排卵药可以促进PCOS患者的卵泡发育而受孕，但是由于多囊卵巢综合征患者中很多都是对促排卵药过度反应，且容易发生卵泡黄素化，不容易把握促排卵药的剂量，使促排卵和诱发排卵更为复杂和困难。人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadonphin，HCG）模拟LH峰诱发排卵，但往往发生未破卵泡黄素化和卵巢过度刺激综合征。用促性腺激素释放激素的类似物（GnRH-a）诱发排卵的机理在于其能诱发垂体大量释放LH达到排卵和卵泡成熟的峰值，GnRH-a替代HCG相比，OHSS发生率减少，但黄体功能不足增加[2，3]。本文研究在PCOS患者中使用达菲林联合少量HCG诱发排卵，为多囊卵巢综合征患者探讨有效的诱发排卵方案。

1材料与方法

1.1研究对象

选择患有多囊卵巢综合征的不孕症患者96人，子宫输卵管造影或腹腔镜显示至少有一侧输卵管通畅，男方精子基本正常，患者年龄在20～38岁之间，不孕年限1～6年之间，未使用口服避孕药预处理。排除输卵管积液、子宫内膜息肉及纵隔子宫等不利胚胎着床的因素作研究对象。随机为三组，A组使用GnRH-a，B组使用HCG诱发排卵，C组GnRH-a与HCG联合诱发排卵，使用每种药物均签用药知情同意书。分别比较各组的年龄、基础促卵泡激素（FSH）水平、体质量指数（BMI）、不孕年限、诱发排卵日内膜的厚度、排卵成功率、临床妊娠率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、多胎率、流产率等。

1.2治疗经过

从月经周期第2～5d开始使用克罗米芬50～100mg/d，连用5d，5d后行B超检查若卵泡直径少于10mm，根据体重指数加用HMG 75～150U/d，连用7d，据卵泡大小及激素变化，每7d调整HMG的用量。当卵泡的直径>18mm，随机注射GnRH-a（达菲林）0.1mg、HCG 6000IU或达菲林0.1mg加HCG 2000IU。如果有4个卵泡直径>16mm时取消本周期。2d后B超了解是否排卵。

1.3观测指标

分别比较各组的年龄、基础FSH水平、BMI、不孕年限、诱发排卵日内膜的厚度、排卵成功率、临床妊娠率、OHSS率、多胎率、流产率等。OHSS诊断标准根据《中华妇产科》提出的标准：（1）轻度：轻度腹水、卵巢增大直径<5cm；（2）中度：腹胀、尿少、轻度呼吸困难，卵巢增大直径<12cm；（3）重度：下腹痛、腹胀、尿少，大量腹水伴或不伴有胸水，呼吸困难，卵巢直径≥12cm，血液浓缩等。孕7周行阴道超声检查发现宫腔孕囊及见胎心搏动为临床妊娠；不足12周流产为流产。

1.4统计学处理

采用SPSS13.0 软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表示，两组均数进行t检验，三组以上均数进行方差分析，两组百分率比较用χ2 检验，P<0.05时差异具有统计学意义。

2结果

三组一般临床资料包括年龄、BMI、不孕年限、子宫内膜厚度基本相同；排卵成功率分别为80%、76%、90%；临床妊娠率分别为16.1%、20%、30%；OHSS率分别为：0%、14.3%、0%；多胎率分别为：0%、14.3%、0%；流产率分别为：20%、0%、0%。三组临床结局虽然未见明显统计学差异，但是各组均有不同的特点，A组的临床妊娠率最低，且流产率较其它两组较高；然而B组多胎率、OHSS率较高。C组有着排卵成功率、临床妊娠率增高的趋势。见表1、表2。

3讨论

LH峰是即将排卵的可靠指标，HCG诱发排卵：由于HCG与LH结构和生物作用相似，与同一受体结合，所以使用HCG可以代替月经中期LH峰触发排卵。两者区别在于：HCG比LH半衰期长，LH为60min，而HCG大于24h，故HCG可以持续刺激受体7～9d，且HCG比LH受体亲和力强，因此，HCG放大和延长LH的作用，致使小卵泡延迟排卵，增加多胎妊娠的发生率，促使排卵周期中多个黄体的形成；由于缺乏排卵期生理性的FSH峰，LH/FSH比例失调，使促排卵周期的卵泡黄素化不破裂（Imoedemhe）。HCG上调生长因子、VEGF、成纤维生长因子，加上半衰期长等因素，因此容易激发OHSS的发生[4，5]。

GnRH-a诱发排卵，使用激动剂后12h内诱发FSH和LH，与自然周期相似。它能促使垂体产生内源性类似正常排卵前的LH和FSH峰。与HCG相比，其优点是同时刺激FSH和LH释放，诱发的内源性LH峰短且激活LH受体能力弱加上不上调VEGF，明显减少OHSS的发生。但是GnRH-a诱发的促性腺峰与自然周期不同的是，GnRh-a诱发的LH峰在5h达到峰值，34h降至<10IU/L，只分2个时相，短的上升期5h，长的下降期20h，无平台期，共24～36h；而自然周期中LH峰分3个时相，上升14h，平台14h，下降20h，GnRh-a诱发的LH峰比自然周期的缩短约一半时间，导致过早黄体的形成，黄体期缩短，加上促性腺激素释放总量显著性减少，黄体中期内源性LH的浓度与自然周期相比减少了75%，从而造成黄体功能不全，从而影响子宫内膜容受性[6，7]。由于黄体功能不全且黄体期短，GnRH-a诱发排卵者妊娠率低，流产率增加，即使常规黄体支持，妊娠率仍较低。赠卵者使用GnRH-a或者HCG诱发排卵，两者卵母细胞成熟率、受精率、着床率、临床妊娠率并没有显著区别[8，9]，考虑两者对卵母细胞质量的影响是相似的。2011年11项荟萃分析：获卵率、MII比例、受精率无显著性差别但是活产率HCG组从15%～53%，而GnRh-a组从5%～24%，很有可能GnRh-a导致黄体功能缺陷[10]。

本文尝试在PCOS患者中使用达菲林联合少量HCG诱发排卵，三组一般临床资料基本相同，达菲林组的临床妊娠率最低，流产率最高。然而HCG组OHSS率最高。达菲林与HCG联合组有较高临床妊娠率，较低的流产率和OHSS率，排卵率最高，本研究C组有排卵障碍6例（既往有单独使用达菲林与HCG诱发排卵未成功超过3次），4例诱发排卵成功，但是本文研究的例数少，待扩大样本量进一步说明。不同的个体需要HCG的诱发排卵的阈值不同，77%的患者仅需要2000IU HCG，而10000IU的HCG仍有1.9%未获卵[10]。因此本文选择使用2000IU。达菲林联合少量HCG诱发排卵，不影响GnRH-a诱发排卵的优点，补充GnRH-a诱发排卵造成的黄体功能不足缺点，使用少量HCG诱发排卵可以减少OHSS的发生率[11]。Lin等[12]研究得出：GnRH-a和HCG 6500IU共同诱发排卵可以有效提高临床妊娠率，联合用与单用HCG相比：着床率（29.6% vs. 18.4%）、临床妊娠率（50.7% vs. 40.1%）、活产率（41.3% vs. 30.4%）均较高；Kim等[13]研究GnRH-a和HCG 联合用药比单用HCG相比，着床率 （24.7% vs. 14.9%）、临床妊娠率 （53.3% vs. 33.3%）和活产率 （50.0% vs. 30.0%）均明显增高，获卵数、受精率、优质胚胎率无差别，考虑GnRH-a和HCG联合用药可以提高子宫内膜容受性。

Griffin等[14]研究在卵巢高反应者中应用GnRH-a和低剂量HCG 1000IU共同诱发排卵比单用GnRH-a，可以明显提高着床率（41.9% vs. 22.1%）、临床妊娠率（58.8% vs. 36.8%）和活产率（52.9% vs. 30.9%），且明显减少OHSS的发生。 在多囊卵巢综合征患者中使用达菲林与HCG联合诱发排卵可以获得较高临床妊娠率，降低OHSS率，有提高的排卵率的趋势。由于本研究样本量较少，最终结论还需增加样本进一步说明。

参考文献

[1]李力，乔杰.实用生殖医学，北京：人民卫生出版社.2012.

[2]Humaidan P， Papanikolaou EG， Kyrou D， et al. The luteal phase after GnRHagonist triggering of ovulation： present and future perspectives. Reproductive BioMedicine Online，2012， 24（2）：134-141.

[3]Youssef MAF， Abdelmoty HI， Ahmed MAS， et al. GnRH agonist for final oocyte maturation in GnRH antagonist co-treated IVF/ICSI treatment cycles：Systematic review and meta-analysis. Journal of Advanced Research， 2015，6（1）：341-349.

[4]Chambers AE， Nayini KP， Mills WE， et al. Circulating LH/hCG receptor （LHCGR） may identify pre-treatment IVF patients at risk of OHSS and poor implantation.Reprod Biol Endocrinol， 2011，23（1）：159：161.

[5]Cerrillo M， Rodríguez S， Mayoral M， et al. Differential regulation of VEGF after final oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG： a rationale for OHSS reduction. Fertil Steril， 2009，91（4 Suppl）：1526-1528.

[6]Youssef MA， Van der Veen F， Al-Inany HG， et al.Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev， 2011，19（1）：CD008046.

[7]Humaidan P， Bredkjaer HE， Bungum L， et al. GnRH agonist （Buserelin） or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles：a prospective randomised study.Hum Reprod，2005，20（9）：1213-1220.

[8]Sismanoglu A， Tekin HI， Erden HF， et al.Ovulation triggering with GnRH agonist vs. hCG in the same egg donor population undergoing donor oocyte cycles with GnRH antagonist： a prospective randomized cross-over trial. J Assist Reprod Genet， 2009，26（5）：251-256.

[9]Bodri D， Guillén JJ， Galindo A， et al.Triggering with human chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotropin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles： findings of a large retrospective cohort study. Fertil Steril， 2009，91（2）：365-371.

[10]田洪帅，李豫峰. 未成熟卵母细胞体外成熟技术及其在多囊卵巢综合征患者中的应用.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2006，2（6）：354-356.

[11]Kosmas IP， Zikopoulos K， Georgiou I， et al. Low-dose HCG may improve pregnancy rates and lower OHSS in antagonist cycles： a meta-analysis. Reprod Biomed Online， 2009，19（5）：619-630.

[12]Lin MH， Wu FSY， Lee RKK， et al. Dual trigger with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and human chorionic gonadotropin significantly improves the live-birth rate for normal responders in GnRH-antagonist cycles. Fertil Steril，2013，100（5）：1296-1302.

[13]Kim CH， Ahn JW， You RM， et al.Combined administration of gonadotropin-releasing hormone agonist with human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation in GnRH antagonist cycles for in vitro fertilization. J Reprod Med， 2014，59（1-2）：63-68.

[14]Griffin D， Benadiva C， Kummer N， et al.Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth rates in high responders. Fertil Steril， 2012，97（6）：1316-1320.