戈舍瑞林对比卵巢去势治疗绝经前晚期乳腺癌的Meta分析

高波　苏金龙　田金徽　姜专基　杨克虎

戈舍瑞林对比卵巢去势治疗绝经前晚期乳腺癌的Meta分析

高波苏金龙田金徽姜专基杨克虎

目的：比较戈舍瑞林与卵巢去势治疗绝经前晚期乳腺癌的疗效及副反应。方法：检索Cochrane Library、PubMed、EM⁃BASE、CBM、CNKI和WanFang Data数据库，收集戈舍瑞林与手术去势治疗绝经前晚期乳腺癌的随机对照试验。依纳入标准选择文献，提取资料并评价纳入研究的方法学质量，使用RevMan5.3软件行Meta分析。结果：纳入2个RCT，221例患者。Meta分析结果显示：戈舍瑞林与手术去势相比在随访4年的总生存（OS）、无失败生存（FFS）、总有效率（RR）及恶心呕吐、粒细胞减低、不良情绪发生率方面差异无统计学意义（OS：RR=1.14，95%CI：0.84-1.54；FFS：RR=1.01，95%CI：0.33-3.14；RR：RR=1.08，95%CI：0.86-1.35；恶心呕吐：RR=1.27，95%CI：0.66-2.44；粒细胞减少：RR=2.17，95%CI 0.81-5.76；不良情绪：RR=1.47，95%CI：0.84-2.56）。而戈舍瑞林治疗后潮热及外周组织水肿发生率高于手术去势（潮热：RR=1.37，95%CI：1.12-1.69；外周组织水肿：RR=4.65，95%CI：1.08-19.94）。结论：与手术去势相比戈舍瑞林未提高随访4年的OS、FFS及RR，而治疗副反应部分高于前者。

乳腺癌；卵巢去势；戈舍瑞林；Meta分析

1　资料与方法

1.1检索策略检索Cochrane Library、PubMed、EM⁃BASE、CBM、CNKI和Wan fang Data数据库，收集研究相关的RCT，检索时限从建库起至2015年10月1日。中文检索词为（乳腺肿瘤OR乳腺癌OR乳腺恶性肿瘤）AND（促性腺激素释放激素OR戈舍瑞林OR诺雷德OR亮丙瑞林OR药物去势）AND（手术去势OR放射去势OR卵巢放疗OR卵巢切除）；英文检索词为（Castra⁃tion）OR（Surgical castration）OR（Ovariectomy）OR（Oo⁃phorectomy）OR（Ovarian radiation）AND（Breast neo⁃plasm）OR（Breast tumor）OR（Human mammary neo⁃plasm）OR（Human mammary carcinoma）OR（Breast can⁃cer）OR（Mammary cancer）OR（Breast carcinoma）OR（Inflammatory breast neoplasm）AND（Goserelin）OR（Zoladex）OR（Medical castration）OR（Drug castration）OR（LHR-A）OR（GnRH）OR（Chemical castration）OR（LHRH）。采用主题词与关键词检索相结合的方式，检索词根据数据库进行调整。使用“谷歌学术”等搜索引擎查找文献，并对相关文献的参考文献追溯查找。同时与本领域的专家联系以获取以上检索未发现的信息。

1.2文献纳入排除标准

1.2.1研究类型。纳入随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法，文种不限。

1.2.2研究对象。已确诊为晚期乳腺癌的绝经前女性患者，激素受体状态不限。排除存在脑、肺、肝脏转移及远处转移后已行除放疗之外的其他治疗的患者。

1.2.3干预措施。试验组采用戈舍瑞林药物去势；对照组采用手术卵巢去势。

1.2.4结局指标。①主要结局指标：总生存、无失败生存、总有效率；②次要结局指标：不良反应。

1.3文献筛选和资料提取由两名评价员独立筛选文献。阅读文题和摘要，对可能符合的文献阅读全文以确定是否纳入。交叉核对结果后对符合纳入标准的RCT提取数据，如遇分歧则通过讨论协商解决。文献提取信息包括：第一作者、发表日期、研究对象的平均年龄、激素受体状态、肿瘤转移部位以及各结局指标。

1.4文献质量评价按照“随机序列的产生、分配隐藏的实施、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性结果报告、其他偏倚”六方面内容评价纳入研究质量。

1.5统计方法使用RevMan5.3软件行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%）时采用固定效应模型行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%）而无临床异质性或临床差异无统计学意义时，采用随机效应模型分析。如两组间异质性过大或认为存在临床异质性时采用亚组分析判断异质性来源。

2　结果

2.1文献检索结果初检文献796篇。剔除重复文献131篇，阅读文题与摘要后排除638篇，进一步阅读全文排除25篇，最终纳入2个RCT［8，9］，221例患者。见图1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入研究基本特征纳入2个RCT［8，9］中，因Boc⁃cardo1994［9］分别讨论了戈舍瑞林对比手术去势和戈舍瑞林+他莫昔芬对比手术去势+他莫昔芬在各结局指标中的差异，故将其视为两组不同的符合纳入标准的RCT与Taylor1998［8］一起行Meta分析。纳入RCT基本特征见表1。

表1　纳入研究基本特征表

2.3纳入研究偏倚风险评价在所纳入2个研究中，仅1例描述了随机序列号的产生及分配隐藏情况；2个研究均未说明是否实施盲法；两者均不存在结果数据的不完整性。

2.4Meta分析结果

2.4.1总生存。异质性检验：P=0.76，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义：RR=1.14，95% CI（0.84，1.54），P=0.40。见图2。

图2　OS比较的Meta分析

2.4.2无失败生存。异质性检验：P=0.13，I2=52%，各研究间存在异质性，以随机效应模型行Meta分析并依据是否使用TAM治疗行亚组分析，结果显示两组间差异无统计学意义：RR=1.01，95%CI（0.33，3.14），P= 0.98。见图3。

图3　FFS比较的Meta分析

2.4.3总有效率。异质性检验：P=0.94，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义：RR=1.08，95%CI（0.86，1.35），P=0.52。见图4。

图4　RR比较的Meta分析

2.4.4潮热。异质性检验：P=0.49，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义：RR=1.37，95%CI（1.12，1.69），P=0.002。见图5。

图5　潮热发生率比较的Meta分析

2.4.5恶心、呕吐。异质性检验：P=0.81，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义：RR=1.27 95%CI（0.66，2.44），P=0.47。见图6。

图6　恶心、呕吐发生率比较的Meta分析

2.4.6外周组织水肿。异质性检验：P=0.73，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义：RR= 4.65 95%CI（1.08，19.94），P=0.04。见图7。

图7　外周组织水肿发生率比较的Meta分析

2.4.7白细胞减低。异质性检验：P=0.26，I2=26%。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义：RR= 2.17 95%CI（0.81，5.76），P=0.12。见图8。

图8　白细胞减少发生率比较的Meta分析

表2　GRADE证据概要表

2.4.8不良情绪。异质性检验：P=0.46，I2=0%。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义：RR=1.47 95%CI（0.84，2.56），P=0.18。见图9。

图9　不良情绪发生率比较的Meta分析

2.5证据质量分级使用GRADE对本研究结局指标行证据质量评级：因未对分配隐藏及盲法的实施说明，所有结局指标证据质量降1级；针对无失败生存和白细胞减低，因异质性原因在不一致性方面降1级；因PICO都相同，故在间接性方面所有结局指标证据质量不降级；针对无失败生存、外周组织水肿、白细胞减低和不良情绪发生率，因可信区间过宽，在精确性方面降1级；未发现发表偏倚，不降级。见表2。

3　讨论

3.1结果分析本系统评价结果显示：戈舍瑞林治疗绝经前晚期乳腺癌，4年随访期内取得和手术去势相似的OS、FFS和RR，同时在恶心呕吐、白细胞减低、不良情绪发生率方面无显著性差异。但是相较手术去势，其潮热和外周组织水肿发生率较高，且差异有统计学意义，而治疗副反应则是晚期乳腺癌患者生存质量评价的重要参考指标。其次，随着卵母细胞/胚胎冷冻技术的发展，再次妊娠已不构成手术去势最大的阻碍［11］，况且对于乳腺癌患者再次妊娠的安全性目前仍存争议［12］。综合手术去势在提高治疗效果、减少住院日以及治疗便捷程度方面存在优势［13-15］，建议：针对无生育意愿的激素受体阳性晚期乳腺癌患者，手术去势应作为首选卵巢去势手段。

3.2本系统评价及纳入研究的局限性本系统评价的局限性：纳入RCT数量少且发表年限均在1998年之前；尽管森林图显示戈舍瑞林和手术去势相比FFS无统计学差异，但因异质性的存在（亚组分析判断异质性可能源于纳入研究间激素受体状态差异所致），可能造成结果的偏倚。纳入研究的局限性：纳入RCT均未对分配隐藏及盲法的实施详细说明，且Boccar⁃do1994［9］纳入激素受体状态不明患者，表明其研究设计存在局限性；具有可测量病灶的患者例数较少，在统计学分析时可能造成偏倚；缺乏远期疗效的观察及报告，因而削弱了本系统评价关于远期疗效的证据强度；卵巢去势后骨密度减低［16］、性功能减退作为影响患者生存质量及做出治疗决策的重要因素未予以考虑；所纳入RCT均未报告经济学指标，所以本系统评价未能进行相应分析。

3.3对以后相关研究的建议基于对本系统评价局限性的分析，对此后临床研究建议如下：①关于研究基线设计，应充分考虑激素受体状态对于内分泌治疗应答率的影响，同时增大样本量以控制可能产生的偏倚；②加强对远期疗效的观察；③收集治疗副反应及经济学数据，实现生存质量及治疗效费比评价。此外，在本系统评价中看到卵巢去势联合TAM治疗对比单纯卵巢去势在OS、FFS及RR方面均无统计学差异，因此，针对绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者使用卵巢去势联合TAM治疗这一较普遍的做法应提出质疑［17］。

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Goserelin versus ovarian surgery castration in premenopausal patients with advanced breast cancer：A meta-analysis

Gao Bo1，2，3，Su Jinlong4，Tian Jinhui1，2，Jiang Zhuanji3，Yang Kehu11，2.1.Evidence Based Medicine Center of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；2. The 1st Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；3.Department of Breast，Gansu Provincal Cancer Hospital，Lanzhou 730050，China；4.The Pharmacy Department of the 2st Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding auther：Yang Kehu，E-mail：kehuyangebm2006@126.com

Objective：To compared the effects and the side effects between goserelin and ovarian surgery castration in premenopaus⁃al patients with advanced breast cancer.Methods：The randomized controlled trials（RCTs）about goserelin compared with ovarian surgery castration in premenopausal patients with advanced breast cancer were searched in the following databases：Cochrane Library，PubMed，EM⁃BASE，CBM，CNKI and Wan Fang.The literature were screened according to inclusive criteria.Data were extracted and the quality of includ⁃ed studies were assessed，then meta-analysis was conducted by using RevMan5.3 software.Results：A total of 2 RCTS with 221 patients were included.The results of meta-analysis showed that goserelin was no statistical significance compared with surgery castration in OS，FFS，RR，nausea/vomiting，leukopenia and depression（OS：RR=1.14，95%CI：0.84-1.54；FFS：RR=1.01，95%CI：0.33-3.14；RR：RR=1.08，95%CI：0.86-1.35；nausea/vomiting：RR=1.27，95%CI：0.66-2.44；leukopenia：RR=2.17，95%CI：0.81-5.76；depression：RR=1.47，95%CI：0.84-2.56）.There were significant differences in hot flushes and edema（hot flushes：RR=1.37，95%CI：1.12-1.69；edema：RR=4.65，95%CI：1.08-19.94）.Conclu⁃sion：Compared with ovarian surgery castration，goserelin can not improve the OS，FFS，RR in the treatment of premenopausal patients with advanced breast cancer in the four years follow-up，and side effects are higher among goserelin than ovarian surgery castration.

breast cancer；ovarian surgery castration；goserelin；meta-analysis

A

1004-2725（2016）10-0724-05

730000甘肃兰州，兰州大学循证医学中心基础医学院（高波、田金徽、杨克虎）；730000甘肃兰州，兰州大学第一临床医学院（高波、田金徽、杨克虎）；730050甘肃兰州，甘肃省肿瘤医院乳腺科（高波、姜专基）；730030甘肃兰州，兰州大学第二医院药学中心（苏金龙）

杨克虎，E-mail：kehuyangebm2006@126.com