索拉非尼与FOLFOX4防治肝癌射频消融术后肝癌复发的效果比较

陈 娟，程建国，霞 明

索拉非尼与FOLFOX4防治肝癌射频消融术后肝癌复发的效果比较

陈 娟，程建国，霞 明

目的 比较索拉非尼与FOLFOX4化疗方案防治射频消融术后肝癌复发的临床疗效。方法 纳入85例原发性肝癌经射频消融术后患者为研究对象，随机分为索拉非尼组和FOLFOX4组，索拉非尼组43例术后接受索拉非尼长期维持治疗，FOLFOX4组42例术后接受FOLFOX4化疗方案治疗6～10个周期，比较两组疗效、中位疾病进展时间、生存率及并发症发生率。结果 索菲拉尼组中位疾病进展时间为4.3个月，较FOLFOX4组（4.1个月）无统计学差异（P＞0.05）。两组3、6、12、24、36个月生存率分别为 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%和97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，也无统计学差异 （P＞0.05）。FOLFOX4组骨髓抑制发生率较高，主要为白细胞减少，发生率为42.9%，明显高于索拉非尼组的4.6%（P＜0.01）。索菲拉尼与FOLFOX4治疗均引起不同程度的肝功损害 （18.6%vs50.0%），但是FOLFOX4组发生率更高 （P＜0.01）。结论 索拉非尼与FOLFOX4方案对防治射频消融术后肝癌复发的疗效无明显差异，但是索菲拉尼安全性高，而FOLFOX4化疗方案不良反应较多，所以在选择化疗方案时，应严格掌握适应证，密切监测骨髓抑制和肝功损害等指标。

索拉非尼；FOLFOX4；肝癌；射频消融；术后；复发

原发性肝癌是一种发病率高、预后差的恶性肿瘤之一，虽然早期外科手术是肝癌的首选治疗方法，但是绝大多数患者在确诊时已达中晚期，失去了手术机会［1］。射频消融是肝癌微创治疗的代表性治疗方式，其操作方便，疗效确切，在临床得到广泛应用［2］，但是高复发转移率使得射频消融治疗远期疗效有限。近年来索拉非尼［3-4］与FOLFOX4化疗是常见的防治中晚期肝癌复发的手段，越来越受到临床和研究者的关注。本研究对比我院2011年以来采用索拉非尼与FOLFOX4防治射频消融术后肝癌复发的临床疗效，以便为临床治疗方案的优化提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2011年8月～2015年10月我院住院的经射频消融治疗的肝癌患者85例，其中女性21例，男性64例，平均年龄59.2岁。入选标准：（1）经病理检查，符合原发性肝癌诊断标准；（2）经过射频消融治疗；（3）无严重肝肾功能异常，无明显凝血功能障碍，既往无曲张静脉出血、肝性脑病、顽固性腹腔积液史；（4）无白细胞严重降低（＜3.0× 109/L）或严重贫血（血红蛋白＜90 g/L）；（5）排除转移性肝癌、肝硬化、胆管细胞癌、混合型肝癌患者。该研究得到医院医学伦理委员会的批准，患者入组前通过计算机产生的随机数字，决定分到索拉非尼素组或FOLFOX4组，所有患者均被告知研究的利弊，并签署同意书。两组的一般资料及肝癌的病理参数比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

1.2 治疗方案 索拉非尼组于第一次射频消融治疗后1 w，开始口服索拉非尼（多吉美，拜耳药业）400 mg/次，2次/d，长期维持，如出现不良反应则药量减半或暂停用药，待不良反应减轻后恢复初始剂量。FOLFOX4组于第一次射频消融治疗后1 w，开始行FOLFOX4化疗方案：奥沙利铂85mg/m2静滴，d1；亚叶酸钙200mg/m2静滴2 h，d1、d2；5氟尿嘧啶400 mg/m2静推，然后以600 mg/m2持续静滴22 h，d0、d2。14 d为l个周期，治疗6～10个周期，每周期治疗前复查，如果白细胞数＜3.0×109/L或者肝功异常则停药，待不良反应减轻后，再根据评估结果考虑下一周期治疗。

1.3 观察指标及疗效判定 分别在治疗后1、3、6、12、24、36个月，检查患者生命体征、体能状态；复查血常规、肝肾功；影像学检查评估肿瘤状态等，观察记录患者的生存情况及不良反应发生情况。疾病进展时间定义为：患者从接受治疗开始，到观察到肿瘤复发或者发生死亡的时间。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件分析数据，计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier方法分析中位疾病进展时间，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生存率比较 索菲拉尼组中位疾病进展时间为4.3个月，较FOLFOX4组（4.1个月）无统计学差异（P＞0.05）；索菲拉尼组3、6、12、24、36个月生存率分别为 97.7%、81.4%、72.1%、58.1%、39.5%；FOLFOX4组 为 97.6%、78.6%、69.0%、54.8%、35.7%，两组差异也无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 不良反应比较 索菲拉尼组的主要毒副反应包括恶心呕吐、乏力、皮疹及肝功能损害，经对症治疗后，均恢复用药至肿瘤进展，没有发生药物毒副反应相关的死亡病例。而FOLFOX4组骨髓抑制发生率较高，主要表现为白细胞减少（42.9%），发生率明显高于索拉非尼组（P＜0.01）。血小板减少发生率也较索拉非尼组高，但是无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗均引起不同程度的肝功损害，但是FOLFOX4组发生率更高（P＜0.01）。见表2。

表2　两组不良反应比较［n（%）］

3 讨论

肝癌由于其发病隐匿、早期缺乏典型症状、进展迅速，所以大部分患者在确诊时就已经是中晚期，丧失了手术根治的机会［1］。射频消融术由于操作方便，疗效确切，组织损伤范围小等优势，受到医生和患者的广泛关注［2-3，5-6］。但由于遗漏小卫星灶、易导致针道转移等原因，导致射频消融治疗后复发率高，影响远期疗效［7］。因此，降低肝癌患者射频消融术治疗后局部复发已成为重要的研究热点。

索拉非尼不仅可以通过多靶点、多激酶抑制血管内皮生长因子受体，从而阻断肿瘤血管生成，还可以通过阻断Raf/MEK/ERK信号通路，抑制肿瘤细胞增殖［4］。临床研究证实，索拉非尼能够延缓肝癌的复发［3，8］。

表1　两组一般资料比较

近年来，随着新一代化疗药物的应用，推动了肝癌化疗的研究。国内外已有一系列的临床研究提示，FOLFOX 4方案治疗肝癌有效，能够控制病情发展，延长生存时间，且安全性较好，因而广受重视。

为探索治疗肝癌的最优方案，为肝癌的综合治疗提供科学的临床证据，本研究比较了目前广受重视的索拉非尼与FOLFOX4防治射频消融术后肝癌复发的临床疗效。结果显示，索菲拉尼和FOLFOX4方案防治射频消融术后肝癌复发的疗效相似，两组中位疾病进展时间及患者生存率均无明显差异。但是FOLFOX4组不良反应较索拉非尼组严重，骨髓抑制发生率高，主要表现为白细胞减少。两组治疗均引起不同程度的肝功损害，但是FOLFOX4组发生率更高，对接受该方案治疗的患者造成一定的影响。

总之，索菲拉尼和FOLFOX4方案化疗是目前治疗晚期肝癌广泛认可的措施，索菲拉尼安全性高，而化疗方案不良反应较多，所以，在选择化疗方案时，应严格掌握适应证、及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。

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［5］许荣华，何冬雷，孟津，等.经皮射频消融和无水乙醇注射治疗小肝癌meta分析［J］.中国热带医学，2015，7：848-852.

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Comparison of clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation

Chen Juan，Cheng Jianguo，Xia Ming
Digestion DepartmentofGastroenterology，Hospital161 of PLA，Wuhan，Hubei，430012，China

Objective To compare the clinical effects of sorafenib and FOLFOX4 in the prevention and treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Methods A total of 85 patients with hepatic carcinoma treated with radiofrequency ablation were selected and randomly divided into a sorafenib group（n=43）and a FOLFOX4 group（n=42）.The sorafenib group was treated with long-term sorafenib maintenance treatment and the FOLFOX4 group with FOLFOX4 chemotherapy regimens for 6-10 cycles in order to compare the efficacy，median progression，survival rate and the rate of complications in the two groups.Results The MTTP in the sorafenib group was 4.3months；there was no great difference from that（4.1 months）in the FOLFOX4 group （P＞0.05）.The survival rate 3，6，12，24，36months after the treatment in the two groupswas 97.7%，81.4%，72.1%，58.1%，39.5%and 97.6%，78.6%，69.0%，54.8%，35.7%respectively，showing no significant difference（P＞0.05）.The incidence of arrest of bone marrow in the FOLFOX4 group was high.Themain sign was the reduction of leucocyte，the incidence ofwhich is 42.9%，much higher than that（4.6%）in the sorafenib group（P＜0.01）.Different degrees（18.6%vs.50.0%）of liver damageswere caused by the treatment to the sorafenib group and the FOLFOX4 group.However，the incidence in the FOLFOX4 group was higher（P＜0.01）.Conclusion There is no significant difference between the efficacies of sorafenib and FOLFOX4 in the treatment of recurrent hepatic carcinoma after radiofrequency ablation.Nevertheless，the safety of sorafenib is higher because FOLFOX4 hasmore adverse reactions.Therefore，the indications should be mastered strictly and the indicators such as arrest of bone marrow and liver damage should be monitored closely.

sorafenib；FOLFOX4；hepatic carcinoma；radiofrequency ablation；postoperation；relapse

R 735.7

A

1004-0188（2016）10-1179-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.10.031

2016-02-29）

430012武汉，解放军161医院消化内科