慢性饮水型砷中毒患者皮肤表现和合并疾病及影响因素分析

韩建文 狄震 张巧丽 刘佳 乌日嘎 智艳平 乌日娜

010050呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院皮肤科（韩建文、刘佳、乌日嘎、乌日娜），巴彦淖尔市杭锦后旗疾病预防控制中心（狄震），鄂尔多斯市中心医院儿科（张巧丽），内蒙古国际蒙医医院皮肤科（智艳平）

慢性饮水型砷中毒患者皮肤表现和合并疾病及影响因素分析

韩建文 狄震 张巧丽 刘佳 乌日嘎 智艳平 乌日娜

010050呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院皮肤科（韩建文、刘佳、乌日嘎、乌日娜），巴彦淖尔市杭锦后旗疾病预防控制中心（狄震），鄂尔多斯市中心医院儿科（张巧丽），内蒙古国际蒙医医院皮肤科（智艳平）

目的分析慢性饮水型砷中毒患者的皮肤表现、合并疾病以及可能的影响因素。方法对内蒙古95例慢性饮水型砷中毒患者的人口学特征、皮肤表现、合并疾病进行流行病学调查和分析。建立logistic回归模型，分析性别、年龄、开始饮用高砷水年龄、水砷浓度及饮用高砷水时间年龄与皮肤表现、合并疾病间的相关性。结果95例患者中共有77例患者发生色素沉着，75例发生色素减退，93例发生掌跖部皮肤角化，27例患者发生皮肤癌，其中多发性皮肤癌8例。合并结核5例、高血压15例、类风湿性关节炎2例、脑梗死4例、冠心病7例、内脏恶性肿瘤3例、肝硬化6例、贫血2例。回归分析发现色素沉着与水砷浓度相关（OR=0.32，95%CI=0.10～0.98）；校正OR=0.27，95%CI=0.08～0.90）。冠心病的发生与饮用高砷水时间具有相关性（OR=6.41，95%CI=1.09～37.88；校正OR=8.55，95%CI=1.212～60.41）。肝硬化的发生与水砷浓度具有相关性（OR=24.67，95%CI=2.69～226.57；校正OR=22.51，95%CI=2.38～213.11）。结论慢性砷中毒患者色素代谢异常、掌跖部皮肤角化、皮肤癌发生率高。水砷浓度、饮用高砷水时间不同对人体可能产生不同的影响。

砷中毒；饮水；皮肤肿瘤；角化病；皮肤色素沉着

砷是来源于自然环境的一种有毒物质。主要来源包括饮水、冶金、农业污染（杀虫剂和除草剂）、燃煤吸入、服用药物等。人类长期过量饮用、食用、吸入、接触砷，会导致一系列中毒反应。饮水型地方性砷中毒是因饮水含砷高（超过我国饮水砷卫生标准0.050 mg/L）所致，我国砷暴露人数较多［1］。砷中毒可导致包括皮肤在内的多个系统和器官受损［2］。其特征性的皮损包括色素代谢异常、掌跖部皮肤角化及皮肤癌，这是慢性砷中毒早期诊断的指标之一［3］。我们对内蒙古4个市95例饮水型砷中毒患者皮肤表现及合并疾病进行分析，探讨饮水型砷中毒患者皮肤表现和合并疾病的发生及其可能的影响因素。

对象与方法

一、对象

2011年3月至2015年7月，我们先后对内蒙古4个饮水型砷中毒区（分别是内蒙古巴彦淖尔市杭锦后旗、包头市土默特右旗、呼和浩特市土默特左旗、锡林郭勒盟苏尼特右旗，共11个村庄）95例现症慢性砷中毒患者进行流行病学调查。

二、调查方法

设计调查表，调查内容涉及人口学特征、皮肤表现、合并疾病，并对可疑皮损进行组织病理检查。

三、病例诊断及分级

砷中毒根据患者饮用高砷水史、皮肤表现进行诊断，并根据皮肤色素沉着、色素减退及掌跖部皮肤角化发生面积、数量和程度，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个级别［4］。

四、统计分析方法

用SPSS12.0进行统计分析，计量资料用±s表示，计数资料用百分比表示。建立logistic回归模型，以性别、年龄、水砷浓度、饮用高砷水时间及开始饮用高砷水年龄作为自变量，建立回归模型，分析性别、年龄、开始饮用高砷水年龄、水砷浓度及饮用高砷水时间与皮肤色素沉着、色素减退、掌跖部皮肤角化、掌跖部皮肤角化的改善、皮肤癌的发生、合并疾病间的相关性。先进行单因素logistic回归分析，计算比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI），以单因素分析结果P≤0.25的变量纳入到多因素logistic回归模型中，计算校正OR值及其95%CI。根据饮用高砷水时间分为＜5年、5～10年、10～20年；根据水砷浓度分成中等水砷浓度组（≤0.3 mg/L）和超高水砷浓度（＞ 0.3 mg/L）［5］。所有统计检验均为双侧概率检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、人口学特征

95例患者中男54例，女41例，年龄（55.88±12.31）岁（25～81岁）。开始饮用高砷水年龄（21.62±11.38）岁（0～49岁），饮用高砷水年限（13.18±4.20）年（7～20年）。不同地区水砷含量0.09～3.40 mg/L。甚至同一村庄不同水井砷含量差异也较大。

二、慢性砷中毒的皮肤表现及合并疾病

95例慢性饮水型砷中毒患者皮肤表现为色素异常（图1）、掌跖角化（图2）、皮肤癌（图3）。

1.色素异常：共有77例患者发生色素沉着，其中Ⅰ度28例，Ⅱ度26例、Ⅲ度23例。75例患者发生色素减退，其中Ⅰ度26例，Ⅱ度26例、Ⅲ度23例。

2.掌跖部皮肤角化：共有93例患者发生掌跖部皮肤角化，其中Ⅰ度41例，Ⅱ度26例、Ⅲ度26例。其中有8例停止饮用高砷水后角化症状逐渐改善。发生掌跖部皮肤角化年龄（33.61±12.81）岁，在饮用高砷水后（12.69±7.96）年后发生掌跖部皮肤角化（0～38年）。

3.皮肤癌：经皮肤病理证实，共有27例患者发生皮肤癌，其中Bowen病23例、鳞状细胞癌（SCC）1例、SCC合并Bowen病2例、基底细胞癌（BCC）1例；其中多发性皮肤癌8例。发生皮肤癌年龄（53.30±11.59）岁（29～76岁），从开始饮用高砷水到发生皮肤癌（28.81±9.48）年（4～40年）。

95例中合并结核5例（肺结核2例，肾结核、腰椎结核、结核性胸膜炎各1例）、高血压15例、类风湿性关节炎2例、脑梗死4例、冠心病7例、内脏恶性肿瘤3例（肺癌、膀胱癌各1例，同患甲状腺癌和乳腺癌1例）、肝硬化6例、贫血2例。

三、皮肤表现的影响因素分析

图1 砷中毒相关色素异常 1A：患者躯干部密集分布米粒至甲盖大小色素沉着及色素脱失斑，呈雨滴状分布；1B：下肢、龟头阴茎见类似色素沉着和色素脱失斑 图2 砷中毒相关皮肤角化2A，2B：患者掌跖部见密集绿豆至蚕豆大小疣状角化过度；2C：躯干部可见3处角化性斑片和丘疹图3 砷中毒相关皮肤癌 3A：患者躯干部多发性褐色角化性斑块（Bowen病）；3B：手指角化过度基础上发生鳞状细胞癌；3C：手指鳞屑性红斑，伴浸润Bowen病）

在单因素logistic回归分析中，皮肤癌的发生与年龄，多发皮肤癌的发生与饮水时间具有相关性，但在多因素回归分析中，无相关性。皮肤色素沉着与水砷浓度在单因素回归及多因素回归分析中均有相关性，中等浓度组色素沉着发生率为85.33%（64例），高浓度组色素减退为65.00%（13例）。掌跖部皮肤角化的改善与性别、年龄、开始饮用高砷水年龄、水砷浓度及饮用高砷水时间均无相关性（P≥0.092）。砷中毒皮肤表现与性别、年龄、水砷浓度、饮用高砷水时间及开始饮用高砷水年龄的logisitis回归分析结果见表1。

四、合并疾病影响因素分析

单因素logistic回归分析中，结核的发生与年龄（OR=0.91，95%CI：0.84 ～ 0.98，P=0.02）、开始饮用高砷水时间（OR=0.90，95%CI：0.82～ 0.99，P=0.03）具有相关性，但在多因素回归分析中无相关性（均P＞0.05）。冠心病的发生与饮用高砷水时间在单因素logistic回归分析（OR=6.41，95%CI：1.09 ～37.88，P=0.04）及多因素回归分析中（OR=8.55，95%CI：1.21 ～ 60.41，P=0.03）均有相关性，饮水时间11～15年组冠心病发生率为5.26%（1例），16～20年组为16.67%（6例）。6例肝硬化患者均发生在高水砷组（占本组30%），肝硬化的发生与水砷浓度在单因素logistic回归分析（OR=24.67，95%CI：2.69 ～ 226.57，P=0.01）及多因素回归分析中（OR=22.51，95%CI：2.38 ～ 213.11，P=0.01）均具有相关性。脑梗死、高血压、类风湿性关节炎、内脏恶性肿瘤、贫血的发生与性别、年龄、开始饮用高砷水年龄、水砷浓度及饮用高砷水时间无相关性（均P＞ 0.05）。

讨 论

砷进入体内后聚集在肝、肾、心、肺、肌肉、神经系统、胃肠道、脾、指甲、毛发、皮肤等处。皮肤组织内含砷量高，而且皮肤组织中的砷常永久性存在，难以去除［6］。既往研究已证实砷是一种很强的致癌因素，与皮肤癌及多种内脏恶性肿瘤相关［7］。此外，砷中毒还与糖尿病、心脏病、妊娠异常以及儿童内脏功能有关［2］。我国砷暴露人数较多［1，8］。20 世纪90年代逐步对高砷水区进行了改水处理，使得新发病例大幅度减少，本文调查的95例患者均为改水前开始发病，未发现新近发病的患者。但已经出现皮肤或内脏表现的大部分患者病情不会因水砷改变得到明显改善，病情仍继续发展，比如，色素异常、皮肤癌、内脏恶性肿瘤、肝硬化等。95例患者中仅有8例患者掌跖部皮肤角化得到改善。皮肤是砷特异的靶器官，砷中毒的皮肤损伤主要表现为色素代谢异常、角化过度及砷性皮肤癌［9⁃10］。

表1 砷中毒皮肤表现与性别、年龄、水砷浓度、饮用高砷水时间及开始饮用高砷水年龄相关性分析

色素代谢异常表现为雨滴状色素沉着和色素减退斑，表现为呈弥漫性米粒至黄豆大小的色素沉着斑，间以色素脱失斑，呈现皮肤异色症样改变，主要分布于躯干。黏膜部位（口腔和外阴）也可出现类似改变［9，11］。本组数据显示色素沉着的发生与水砷浓度相关，但原因尚不清楚。皮肤色素沉着和色素异色是砷中毒最早期的表现，发生率高，和发生色素沉着和色素减退的患者均不能叙述具体发生的时间。皮肤角化过度最多见于掌跖部位，具有特征性，常见于大小鱼际、指缘和足底、足跟部。表现为点状或条索状角化过度，一般为对称发生，米粒至黄豆大，周围无炎症改变，无明显疼痛，其严重患者可融合成大的疣状斑块。非掌跖部角化过度可有多发性褐色角化性斑片或丘疹，可稍高出皮面或与皮肤平齐［4，9］。皮肤角化过度可以是皮肤癌的一种癌前期病变。根据我们数据显示，掌跖部皮肤角化发生在开始饮用高砷水（12.69±7.96）年发生，可能随着砷在体内聚集到一定量后开始发生角化病。在95例中有8例患者的掌跖部皮肤角化随着停止饮用高砷水角化过度明显改善（8.42%），而这种改善与饮水时间、水砷浓度无相关性，可能与砷逐渐排出体外有关，也可能与不同个体砷代谢能力不同有关［12］。

慢性砷中毒皮肤癌主要表现为Bowen病、鳞状细胞癌、基底细胞癌，可以在角化过度基础上发生也可发生在非角化过度皮肤上［9］。本文95例慢性砷中毒患者中皮肤癌以Bowen病占多数，其中多发皮肤癌的比率高达29.63%（8例）。砷致癌的机制目前仍未完全明了，可能与砷导致的DNA损伤、DNA修复功能受损、甲基化异常等方面机制有关［6，13］。砷除可以引起特异的皮肤癌以外，还与多种内脏恶性肿瘤的发生关系密切。国外的流行病学调查显示，胚胎和儿童阶段的砷暴露人群，成年后内脏恶性肿瘤的发生率明显升高［14］。本文患者中发生内脏恶性肿瘤3例（3.16%）。

本次调查对慢性砷中毒患者合并疾病分析时，有两个特殊发现。第一，冠心病的发生率为7.37%（7例），与饮用高砷水时间相关。在以患者年龄和开始饮用高砷水年龄为协变量的条件下，饮用高砷水时间越长，冠心病发生率越高；第二，肝硬化的发生率6.32%（6例），肝硬化发生与水砷浓度显著相关，肝硬化主要发生在水砷浓度高的病区（平均水砷浓度＞0.3 mg/L）。提示在不同浓度的砷、不同砷暴露时间条件下，砷对机体的影响可能存在差异。既往研究提示，砷可导致肝硬化和肝癌［15］，也可以导致心脏受损，冠心病或心电图异常［16］。但不同浓度水砷及砷暴露时间对机体的影响有何不同，需进一步研究。

本研究有以下不足：①95例皮肤表现发生的时间均是患者自我报告，而非皮肤科医生检查发现，因此，皮肤角化、皮肤癌发生时间不够准确；②患者的饮水量也是摄入砷总量的一个重要的影响因素；③本次调查研究实施时，部分患者由于内脏恶性肿瘤、肝硬化等疾病死亡，未能纳入统计，可能对结果会有影响；④本研究的样本量偏小，需要进行更大规模的流行病学调查；⑤本次调查仅对慢性砷中毒患者的皮肤表现及合并疾病进行分析，而未与未饮用含砷水源当地人群进行比较。

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（本文编辑：周良佳 吴晓初）

2017中国中西医结合皮肤性病学术年会征文通知

经中国中西医结合学会批准，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会定于2017年4月20-24日在珠海维景国际大酒店召开中国中西医结合皮肤性病学术年会。此次会议将发扬历次年会的优良传统，注重中西医结合治疗皮肤病的新方法及新的研究进展等方面的学术交流，内容密切联系临床，切合皮肤科医师的实际需求，会议将邀请知名专家做特邀演讲，阐述皮肤科相关领域的最新研究进展，创造形式多样、内容充实、紧张热烈、活跃互动的学术交流形式，达到全国皮肤科中医、西医、中西医结合医师共同展现才华、获取知识和信息、增进友谊的目的，欲参加会议者请仔细阅读通知并在规定的时间按要求投稿。

一、投稿要求：①投稿内容：皮肤科基础研究论文、皮肤科临床诊断和治疗等方面的论文、典型与疑难病例等；②投稿方式：中文全文和400字以内的中文摘要，请通过电子邮件投稿，Email：pfkxh@126.com。来稿请注明2017会议征文，截稿日期：2017年3月1日；③会议交流形式：特邀讲演、大会发言、分会发言、书面交流。

二、联系方式：上海市黄浦区成都北路500号峻岭广场19楼1908室，上海长征医院《中国真菌学杂志》编辑部，邮编200003，Email：pfkxh@126.com，联系人：施慧，021-81885497，手机13764560811。

Skin manifestations and comorbidities of chronic arsenicosis due to contaminated drinking water and their risk factors

Han Jianwen,Di Zhen,Zhang Qiaoli,Liu Jia,Wuriga,Zhi Yanping,Wurina
Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China（Han JW,Liu J,WRG,WRN）;Bayannaoer Hanggin Rear Banner Center for Disease Control and Prevention,Bayannaoer 015400,Inner Mongolia,China（Di Z）;Department of Pediatrics,Ordos Central Hospital,Ordos 017000,Inner Mongolia,China（Zhang QL）;DepartmentofDermatology,InnerMongoliaInternationalMongolianHospital,Hohhot 010020,China（ZhiYP）

ObjectiveTo investigate skin manifestations and comorbidities of chronic arsenicosis due to conta⁃minated drinking water,and to explore their possible risk factors.MethodsData about demographic characteristics,skin manifestations and comorbidities were collected from 95 patients with chronic arsenicosis due to contaminated drinking water in Inner Mongolia,and retrospectively analyzed.A logistic regression model was established to analyze associations of skin manifestations and comorbidities with patients′gender,age,age at onset of drinking of arsenic⁃contaminated water,arsenic concentrations in water and duration of arsenic exposure.ResultsAmong the 95 patients,77 had hyperpigmentation,75 hypopigmentation,93 palmoplantar keratoderma,27 skin cancer,and 8 multiple skin cancer.Five patients were complicated by tuberculosis,15 by hypertension,2 by rheumatoid arthritis,4 by cerebral infarction,7 by coronary heart diseases,3 by internal malignancy,6 by hepatic cirrhosis and 2 by anemia.Logistic regression analysis revealed a significant correlation between hyperpigmentation and arsenic concentrations in water（OR=0.32,95%CI=0.10-0.98;ORadjusted=0.27,95%CI=0.08-0.90）,between occurrence of hepatic cirrhosis andarsenicconcentrationsin water（OR=24.67,95%CI=2.69-226.57;ORadjusted=22.51,95%CI=2.38-213.11）,andbetweenoccurrenceofcoronary heartdiseasesanddurationofarsenicexposure（OR=6.41,95%CI=1.09-37.88;ORadjusted=8.55,95%CI=1.21-60.41）.Conclusions There is a high incidence of aberrant pigment metabolism,palmoplantar keratoderma and skin cancer in patients with chronic arsenicosis due to contaminated drinking water.Different arsenic concentrations in water and durationofarsenicexposureseemtohavedifferentinfluencesonthehumanbody.

Arsenic poisoning;Drinking;Skin neoplasms;Keratosis;Skin pigmentation

Wurina,Email:wurinawu506@hotmail.com

2016⁃04⁃05）

乌日娜，Email：wurinawu506@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.10.004

中国科学院“西部之光”人才培养计划（2014⁃YB87）；内蒙古自治区科技计划；内蒙古自然科学基金重大项目（2009Zd17）

Fund programs:CAS"Light of West China"Program（2014⁃YB87）;Science and Technology Planning Project ofInner Mongolia Autonomous Region；Major Program of Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region（2009Zd17）