盐酸非索非那定片递减疗法治疗慢性自发性荨麻疹的疗效观察

宋志强 罗娜 陈曙光 徐静 黄秀英

400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

盐酸非索非那定片递减疗法治疗慢性自发性荨麻疹的疗效观察

宋志强 罗娜 陈曙光 徐静 黄秀英

400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

目的探讨盐酸非索非那定片递减疗法治疗慢性自发性荨麻疹的有效性。方法在临床病史评估和自体血清皮肤试验（ASST）的基础上，将80例慢性自发性荨麻疹患者随机分配到常规剂量组和递减剂量组。常规剂量组给予口服盐酸非索非那定片120 mg/d，连续12周；递减剂量组前4周每日给予口服盐酸非索非那定片120 mg/d，第5周和第9周时尝试逐渐减量至可控制症状的最小服药量。在治疗前（基线）和治疗后第4、8、12周时评价所有患者荨麻疹疾病活动程度（UAS）、皮肤病生活质量指数（DLQI）和抗组胺药物总服用量。结果共76例患者完成12周的治疗，包括常规剂量组37例和递减剂量组39例。治疗4、8、12周后，常规剂量组（UAS 0.64± 0.82、0.37± 0.68、0.27± 0.56；DLQI：3.62± 1.82、2.81± 1.65、1.37± 1.14）和递减剂量组（UAS：0.61±0.87、0.48± 0.72、0.28± 0.61；DLQI：3.79± 2.57、2.74± 2.11、1.15 ± 1.47）UAS、DLQI评分均分别显著低于各组治疗前评分（UAS：4.08±0.79、4.07± 0.81；DLQI：16.19±3.79、15.92± 4.2），差异有统计学意义（均P＜0.001），但两组在治疗后同一时间UAS和DLQI评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。递减剂量组在治疗8、12周后分别有71.79%（28/39）和82.05%（32/39）患者在原有剂量基础上减少剂量仍能控制症状，且服药总量显著低于常规剂量组对应时间段的药量（均P＜0.001）。结论慢性荨麻疹患者使用盐酸非索非那定治疗4～8周后，逐步减少药物剂量可取得与常规剂量类似的临床疗效。

荨麻疹；组胺H1拮抗剂；随机对照试验；剂量效应关系，药物；盐酸非索非那定

目前临床上对慢性荨麻疹的主要治疗是口服抗组胺药物［1⁃2］，但长期服药给患者带来负担。临床观察显示，部分患者在服用一定时间的抗组胺药物后，逐渐减少剂量仍可获得满意疗效，许多医生和患者也在有意或无意中使用这种方法，但目前国内外对这一治疗方案的有效性、安全性和影响因素均缺乏研究。根据抗组胺药物的作用机制，抗组胺药的使用应逐步减量而不是突然停止［3⁃4］。盐酸非索非那定片是第2代H1受体拮抗剂，能选择性地阻断H1受体，具有良好的抗组胺作用，没有镇静作用及其他中枢神经系统作用［5］。本研究拟采用随机、对照、开放研究，对比盐酸非索非那定片递减剂量和常规剂量治疗慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）的疗效，为建立慢性荨麻疹的长期用药方案、指导临床正规开展相关治疗奠定基础。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年7月至2015年12月在皮肤科过敏专病门诊就诊的80例CSU患者进行追踪观察，并建立个人病历档案，采用门诊复诊和电话随访。男29例，女51例，年龄（31.54±8.99）岁，病程8个月。采用计算机生成随机数，除以2后去整数取余数作为分组号，将患者随机分为常规剂量组和递减剂量组（各40例）。患者入组前3 d停用抗组胺药并进行自体血清皮肤试验（ASST），操作方法同文献［6］，ASST诱发的风团和直径为阳性对照的1/3判为+，2/3判为++，相同判为+++，大于阳性对照判为++++，无反应者判为阴性。

CSU的诊断标准参考欧洲变态反应和临床免疫学会（EACCI）有关慢性荨麻疹的诊治指南［1］，即风团间歇性或持续性自然发作、病程持续时间6周以上。排除标准：①可诱导性荨麻疹、遗传血管性水肿及有其他明确原因（如药物、感染等）引起的荨麻疹；②伴有血液系统肿瘤、自身免疫性疾病、上呼吸道感染、正在接受抗凝血药物治疗和系统糖皮质激素治疗者；③孕妇及哺乳期妇女。

本研究经第三军医大学西南医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方案

常规剂量组：口服盐酸非索非那定片120 mg/d（商品名莱多菲，浙江万马药业有限公司），连续用药3个月；每4周评价荨麻疹疾病活动程度（urticaria activity score，UAS）、皮肤病生活质量指数（DLQI）和累计服药量。如果患者连续服用2周仍不能控制症状时（UAS≥2），剂量增加至180 mg/d，在症状得到完全控制后（UAS=0）再恢复至120 mg/d。

递减剂量组：前4周口服盐酸非索非那定片120 mg/d，评价UAS、DLQI和累计服药量。如果用药1周后皮疹完全好转，仍需要到4周才开始减药；如果用药4周未完全好转，考虑剂量增加；如果症状得到完全控制（UAS=0），从第5周开始给予盐酸非索非那定片90 mg/d；如果减量2周后症状得不到完全控制（UAS≥2），则恢复原有剂量；如果可以完全控制症状，则继续口服至第8周，以此类推，尝试继续减量至60 mg/d。

三、观察方法和疗效判断标准

在治疗开始时（基线）、治疗后第4、8和12周分别评价患者UAS、DLQI，并统计盐酸非索非那定片服用总量。

1.UAS评分标准：包含瘙痒症状和风团数量的评价。瘙痒程度分为4级，0分为无痒感，1分为轻度，不烦躁；2分为中度，尚能忍受，不影响日常生活和睡眠；3分为严重，不能忍受，影响正常生活和睡眠。风团按照4级评分法，0分为无风团，1分为＜20个风团/24 h；2分为20～50个风团/24 h；3分为 ＞ 50个风团/24 h。UAS改善程度=（治疗前UAS-治疗后UAS）/治疗前UAS× 100%。

2.DLQI：采用简体中文版DLQI调查表。DLQI改善程度=（治疗前DLQI-治疗后DLQI）/治疗前DLQI）× 100%。

3.抗组胺药物总量：在治疗后第4、8和12周分别统计患者前4周盐酸非索非那定片总服用量。

四、统计学方法

采用SPSS13.0统计软件，计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后的比较采用配对t检验，显著性水平α=0.05。

结 果

一、病例资料

80例患者中76例完成12周治疗，4例失访。常规剂量组37例，男11例，女26例，年龄（31.45±8.97）岁，ASST阳性19例。递减剂量组39例，男15例，女24例，年龄（31.61±9.12）岁，ASST阳性22例。两组患者的年龄、基线UAS、DLQI差异均无统计学意义（t=0.07、0.02、0.28，均P＞ 0.05），均衡可比。

二、治疗前后UAS比较

常规剂量组和递减剂量组在治疗第4、8、12周时UAS均分别显著低于基线水平（均P＜0.001），见表1。治疗4、8、12周，常规剂量组UAS改善程度分别为84.11%、90.7%和93.38%，递减剂量组分别为84.91%、88.68%和91.83%，两组比较，差异均无统计学意义（t值分别为0.17、0.67和0.09，均P＞ 0.05）。

三、治疗前后DLQI评分

治疗第4、8、12周，常规剂量组和递减剂量组DLQI均分别低于基线水平，差异有统计学意义（均P＜ 0.001），见表1。治疗4、8、12周，常规剂量组DLQI改善程度分别为91.76%、95.73%和96.31%，递减剂量组分别为93.26%、95.69%和96.49%，两组比较，差异均无统计学意义（t值分别为0.34、0.15和0.74，均P＞ 0.05）。

四、抗组胺药物服用情况

在治疗的前4周，常规剂量组和递减剂量组分别有6例（16.21%）和8例（20.51%）患者口服盐酸非索非那定片120 mg/d 2周仍不能控制症状，在剂量增加至180 mg/d才出现症状减轻（13例）或得到完全控制（1例），其中ASST阳性12例；治疗第8周，两组分别有4例和6例仍需服用高于120 mg/d的剂量；治疗第12周，两组仍分别有2例和3例患者服用180 mg/d仅能部分控制症状（UAS≥1），均为ASST++++患者。

除外上述需要剂量增加的患者，递减剂量组在治疗8周后，28例（71.79%）患者可减量至90 mg/d仍能得到完全控制，4例（其中3例ASST阳性、1例ASST阴性）在剂量减少后症状加重，需要恢复原有剂量方能控制；治疗12周时，24例患者以60 mg/d剂量、8例患者以90 mg/d、4例患者以120 mg/d剂量可控制症状。递减剂量组在第8、12周时的服药总量均显著低于常规剂量组相应时段的服药总量（t=4.04、6.91，均P＜ 0.001）。此外，递减剂量组第8周总服药量明显低于第4周（t=4.57，P＜0.001）、第12周低于第8周（t=3.36，P=0.0012），差异均有统计学意义。见表1。

表1 盐酸非索非那定片不同用药量治疗慢性自发性荨麻疹患者前后荨麻疹疾病活动程度（UAS）、皮肤病生活质量指数（DLQI）和总服药量比较（x±s）

五、不良反应

所有患者耐受性良好。两组各有2例患者报告在服用150～180 mg/d剂量时出现轻度疲倦和（或）头昏。

讨 论

一般认为，慢性荨麻疹的平均病程为3～5年，少数患者可持续20年［1⁃2］。由于不同患者的疾病严重程度和临床病程变化很大，治疗方案应个体化。国外指南一般建议首选第2代非镇静或低镇静抗组胺药，以达到有效控制风团发作为标准［1］；国内指南建议治疗有效后逐渐减少剂量，疗程一般不少于1个月，必要时可以延长至3～6个月或更长时间［2］。但对于何时减量或停药、疗程应为多久、哪些因素可能影响剂量更改或疗效，均没有明确提示，也缺乏相应的研究。

本研究显示，治疗4周时两组共有62例（81.58%）慢性荨麻疹患者接受常规剂量的盐酸非索非那定片可完全控制症状，而有10例（13.16%）患者即使增加剂量仍不能完全控制。这些对抗组胺药物反应差或无反应的患者多数为ASST阳性患者。常规剂量组和递减剂量组在治疗第4、8、12周的UAS、DLQI与基线相比，差异均有统计学意义，而两组间在相同时间段的评分差异无统计学意义，说明两组治疗方案均可有效改善患者的临床症状，且两组疗效接近。大部分对盐酸非索非那定片反应好的患者治疗4～8周对盐酸非索非那定片剂量递减仍然有效，递减剂量组在第8周和第12周所需的抗组胺药物总量显著低于同时段的常规剂量组，说明在症状得到控制的基础上逐步减少抗组胺药物的剂量同样可以取得良好疗效。

本研究还发现，ASST阳性患者UAS（4.24±0.9）和DLQI（18.53±3.94）均高于ASST阴性患者（3.71±0.59、15.53±3.83），与国外及我们前期的研究结果类似［7⁃8］。24%（6/25）ASST阳性患者在服药4周后减量时出现症状反复或加重，部分患者在恢复原剂量后，到第8周时再尝试减少剂量才取得成功。这提示对ASST阳性、基线UAS和DLQI较高的患者，可考虑适当延长药物减量的过程（比如抗组胺药物规则治疗2个月后再尝试减量），以提高减量的成功率和依从性。

综上所述我们认为，慢性荨麻疹患者在使用抗组胺药物治疗4～8周后，在症状得到良好控制的基础上，可考虑逐步减少剂量，不但可以取得接近常规剂量同样的疗效，更重要的是可以显著减少抗组胺药物的总体服药量，降低患者的心理和经济负担，提高患者生活质量。但由于本研究是单中心开放研究，研究结果可能存在一定偏倚，同时限于病例数量和研究周期，尚缺乏对疗效的影响因素（如病程、年龄、ASST等）的分析。利益冲突 盐酸非索非那定片生产厂家未参与本研究的设计、实施和论文撰写

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Efficacy of fexofenadine hydrochloride tablets at tapering doses for the treatment of chronic spontaneous urticaria:a clinical observation

Song Zhiqiang,Luo Na,Chen Shuguang,Xu Jing,Huang Xiuying
Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of fexofenadine hydrochloride tablets at tapering doses for the treatment of chronic spontaneous urticaria.MethodsAfter receiving evaluation of medical history and undergoing autologous serum skin test（ASST）,80 patients with chronic spontaneous urticaria were randomly divided into two groups:conventional dose group administrating fexofenadine hydrochloride tablets 120 mg/d for 12 consecutive weeks,tapering dose group administrating fexofenadine hydrochloride tablets 120 mg/d for the first 4 weeks followed by dose tapering of fexofenadine hydrochloride tablets by 30 mg at the 5th and 9th weeks.The urticaria activity score（UAS）and dermatology life quality index（DLQI）were evaluated before the treatment（baseline）as well as after 4⁃,8⁃and 12⁃week treatment,and the total dose of fexofenadine hydrochloride was calculated.ResultsA total of 76 patients completed the 12⁃week treatment,including 37 patients in the conventional dose group and 39 patients in the tapering dose group.After 4⁃,8⁃and 12⁃week treatment,a significant decrease was observed in the UAS in the conventional dose group（0.64±0.82,0.37±0.68 and 0.27±0.56vs.4.08±0.79,allP＜0.01）and tapering dose group（0.61±0.87,0.48±0.72 and 0.28±0.61vs.4.07±0.81,allP＜0.01）compared with that at baseline in the corresponding groups.DLQI scores also significantly decreased after 4,8 and 12 weeks of treatment in the conventional dose group（3.62±1.82,2.81±1.65 and 1.37±1.14vs.16.19±3.79,allP＜0.01）and tapering dose group（3.79±2.57,2.74±2.11 and 1.15±1.47vs.15.92±4.2,allP＜0.01）compared with those at baseline.However,there were no significant differences in the UAS or DLQI scores between the conventional dose group and tapering dose group at any of the post⁃treatment time points（allP＞ 0.05）.After 8⁃and 12⁃week treatment,symptoms were controlled in 71.79%（28/39）and 82.05%（32/39）of patients in the tapering dose group,respectively,with the total dose of fexofenadine hydrochloride being significantly lower in the tapering dose group than in the conventional dose group（bothP＜0.001）.ConclusionAfter 4-8 weeks of treatment with fexofenadine hydrochloride,the tapering dose regimen and conventional dose regimen show similar clinical efficacy in patients with chronic spontaneous urticaria.

Urticaria;Histamine H1 antagonists;Randomized controlled trial;Dose⁃response relationship,drug;Fexofenadine hydrochloride

Song Zhiqiang,Email:zhiqiang.song@hotmail.com

宋志强，Email：zhiqiang.song@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.08.005

2013年度中华医学会皮肤性病学分会-万马药业皮肤病学研究基金（Ⅱ期）；重庆市自然科学基金（cstc2015jcyjA10118）；西南医院临床研究创新研究基金（SWH2013LC10）

Fund programs:Dermatological Research Fund of Chinese Society of Dermatology⁃Wanma Pharmaceutical Company in 2013（phaseⅡ）;Chongqing Municipal Natural Science Foundation（cstc2015jcyjA10118）;Clinical Innovation Research Fund of Southwest Hospital（SWH2013LC10）

2016⁃02⁃19）

（本文编辑：颜艳）