基质金属蛋白酶-1、7启动子基因多态性与宫颈癌易感性的Meta分析

朱　雯，江　澄

(1.江苏省无锡市中医医院检验科　214071；2.江苏省无锡市人民医院医学检验科　214023)



·论著·

基质金属蛋白酶-1、7启动子基因多态性与宫颈癌易感性的Meta分析

朱雯1，江澄2△

(1.江苏省无锡市中医医院检验科214071；2.江苏省无锡市人民医院医学检验科214023)

目的应用Meta分析研究基质金属蛋白酶(MMP)-1-1607bp1G/2G、-7-181bpA/G启动子基因多态性与宫颈癌易感性的相关性。方法检索数据库中符合纳入MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181bpA/G启动子基因多态性与宫颈癌易感性关系的病例对照研究，基因多态性与易感性的关系采用合并优势比(OR)及95%可信区间(CI)表示，使用RevMan5.0对数据进行分析。结果共纳入6项研究，包括MMP-1的4项，MMP-7的2项。Meta分析显示，MMP-1-1607bp1G/2G在1G/1G+1G/2G∶2G/2G模型下OR为0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G时OR为0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G时OR为0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差异均无统计学意义(P>0.05)；MMP-7-181bpA/G在AA+AG∶GG模型OR为0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG时OR为0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G时OR为0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论MMP-7-181bpA/G启动子基因多态性与宫颈癌易感性有关，A等位基因是保护性因子。目前的文献尚不能证实MMP-1-1607bp1G/2G与宫颈癌易感性的相关性。

宫颈癌；遗传多态性；基质金属蛋白酶

目前宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中居首位，病死率占总恶性肿瘤的第4位。基质金属蛋白酶(MMP)是一种重要的、能够降解细胞外基质成分的水解酶，与肿瘤密切相关，同时还参与调节各种细胞的增殖、凋亡及免疫监视[1]。研究发现MMP家族共有26个成员，分别编码MMP1～26，多个MMP存在基因的多态性，如MMP-1启动子第1 607位点有时会缺失1个鸟嘌呤(G)或插入1个G等位基因，可有3种基因型：1G/1G、1G/2G、2G/2G；另外MMP-7启动子区域的第181位点出现腺嘌呤(A)被G替代，形成AA、AG、GG 3种基因型[2]。基于MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181 A/G多态性与宫颈癌易感性的关系的研究已有相关报道，但结果缺乏一致性，现应用Meta分析进行系统评价，报道如下。

1　资料与方法

1.1文献检索根据主题词并列检索PubMed、Embase等外文数据库和中国知网、万方等中文数据库。英文检索词是polymorphism、matrix metalloproteinase or MMP、cervical cancer or cervical carcinoma；中文检索词是多态性、基质金属蛋白酶、宫颈癌。检索1994年1月至2016年2月的文献，末次时间为2016年3月25日。

1.2文献纳入标准(1)文献类型为病例对照研究。(2) MMP多态性局限在MMP-1-1607bp1G/2G 或MMP-7-118bpA/G。(3) 文献需提供各基因型分布的具体数据。(4) 文献用中文或英文描述。重复发表的文献，本组仅纳入评价质量高者。

1.3文献质量评价(1)实验设计是否科学。(2)病例组及对照组诊断及区分标准是否明确。(3)分子生物学方法是否科学合理。(4)统计学方法是否恰当。(5)文献是否为论著。每篇文献只要符合1个方面即得1分，总分大于或等于3分为质量合格文献[3]。不合格文献不予纳入。

1.4文献资料选取第一作者姓名，文献发表年限，研究人群国籍，病例组标本来源，标本量，各基因型数量。

1.5统计学处理采用RevMan5.0统计软件进行数据分析。纳入文献使用异质性检验，各文献之间P>0.10且I2<50%，则为无异质性，再应用固定效应模型(fix model)；各文献P≤0.10且I2>50%，则存在异质性，运用随机效应模型(random model)。效应值采用合并优势比(OR)及95%可信区间(95%CI)表示，绘制森林图。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1文献纳入情况根据PRISMA标准流程[4]进行文献检索及纳入。共纳入7篇文献，排除其中因重复发表的1篇文献，最终共纳入6篇文献，其中MMP-1的4篇，MMP-7的2篇[5-11]。对于MMP-1，病例组有733例，对照组910例；对于MMP-7，病例组367例，对照组352例。见表1。

2.2MMP-1 分析结果1G/1G+1G/2G∶2G/2G时OR为0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G时OR为0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G时OR为0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差异均无统计学意义(P>0.05)，因此尚不能证实MMP-1-1607bp1G/2G基因多态性与宫颈癌发病风险的相关性。见表2、3。

2.3MMP-7分析结果AA+AG∶GG时OR为0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG模型时OR为0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G时OR为0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差异均有统计学意义(P<0.05)，证实MMP-7-118bpA/G多态性与宫颈癌发生相关，A等位基因是保护性因子。见表4、5。

表1　　文献基本信息

表2　　MMP-1-1607bp1G/2G基因型及等位基因分布结果

表3　　MMP-1-1607-1G/2G不同对照模型Meta分析结果

注：P1表示效应模型P值；P2表示异质性检验P值。

表4　　MMP-7-181A/G基因型及等位基因分布结果

表5　　MMP-7-181A/G不同对照模型Meta分析结果

注：P1表示效应模型P值；P2表示异质性检验P值。

3　讨　　论

MMP-1又称胶原酶-1，在MMP家族中研究较多，其由内皮细胞、基质细胞、上皮细胞产生，能降解胶原纤维[12]。MMP-1与肿瘤侵袭有关，在肿瘤发生时高表达，对肿瘤的形成有促进作用。Liu等[13]证实基因型2G/2G的中国人患肺癌的风险是基因型1G/1G的1.71倍，Zhou等[14]发现美国乳腺癌患者2G与MMP-1的表达及癌症预后紧密相关。MMP-1导致肿瘤的原因，可能是MMP-1启动子第1 607位点基础序列是5′-GA-3′，如果插入鸟嘌呤形成5′-GGA-3′，其是转录因子Ets的结合位点，两者结合使得MMP-1转录水平增高，促进肿瘤形成。

本研究存在2个局限性：(1)语言限制，只纳入了东亚地区人群而未纳入全球其他地区人群，相关文献较少。(2)未考虑影响因素，包括病例组和对照组的年龄分布、体质量、饮食习惯等。因此本组尽管不能证实MMP-1-1607bp1G/2G多态性与宫颈癌易感性有关，但也不能排除两者之间不存在相关性。

MMP-7又称基质溶解因子，是MMP家族里相对分子质量最小的蛋白酶，有广泛的底物特异性，能降解弹性蛋白、蛋白多糖、纤连蛋白、Ⅳ型胶原[15-16]。MMP-7过表达与上皮恶性肿瘤细胞有关。高表达的MMP-7-181 G等位基因可以改变细胞表面信号，包括细胞增殖、侵袭、凋亡过程，导致拥有高表达MMP-7-181 G的个体更易恶性转变[17]。Kesh等[18]研究表明，印度人GG基因型胃癌发病风险是AA基因型的1.9倍。本研究结果显示，宫颈癌A等位基因是保护性因子而G是危险因子。

综上所述，MMP-7-181bpA/G启动子基因多态性与宫颈癌易感性有关，A等位基因是保护性因子。目前的文献尚不能证实MMP-1-1607bp1G/2G与宫颈癌易感性的相关性。

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Meta analysis on gene polymorphism of Matrix metalloproteinase-1,-7 in promoter regions and the susceptibility of cervical cancer

ZHUWen1,JIANGCheng2△

(1.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi,Jiangsu214071,China; 2.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiPeople′sHospital,Wuxi,Jiangsu214023,China)

ObjectiveTo evaluate the association between genetic polymorphisms in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer using Meta-analysis.MethodsRelevant studies that had relationships of the polymorphism in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer were collected as case-control groups.RevMan5.0 software was applied to analyze the odds ratios (OR) and 95% confidence intervals(CI) of the association between polymorphisms and susceptibility of cervical cancer.ResultsFinally,6 studies were selected,containing 4 studies of MMP-1 and 2 studies of MMP-7.For MMP-1-1607bp1G/2G,ORwas 0.76 (95%CI=0.51-1.13,P=0.17) under 1G/1G+1G/2G∶2G/2G model,ORwas 0.72 (95%CI=0.42-1.23,P=0.42) under 1G/1G∶2G/2G model,ORwas 0.79(95%CI=0.57-1.09,P=0.15) under 1G∶2G model,it was concluded that there was no statistical significance between them.For MMP-7-181bpA/G,ORwas 0.47 (95%CI=0.30-0.74,P=0.001) under AA+AG∶GG model，ORwas 0.43 (95%CI=0.26-0.74,P=0.002) under AA∶GG model，ORwas 0.77(95%CI=0.62-0.94,P=0.02) under A∶G model,there were statistical significance differences under all models.ConclusionPolymorphisms in promoter of MMP-7-118bpA/G are associated with the susceptibility of cervical cancer and an allele is a protective factor.It is still not confirmed that significant association between the MMP-1-1607bp1G/2G and susceptibility to cervical cancer exists in current literature.

cervical cancer;genetic polymorphism;matrix metalloproteinase

朱雯，女，技师，主要从事临床检验研究。

,E-mail:jly6161@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.19.016

A

1673-4130(2016)19-2699-03

2016-02-12

2016-04-16)