多柔比星脂质体引起擦烂样皮炎1例报道并文献复习

王懋莉　陈宏亮　王富文　殷初阳　宋　晖　孙　建　丁　昂

(复旦大学附属妇产科医院乳腺科　上海　200011)



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多柔比星脂质体引起擦烂样皮炎1例报道并文献复习

王懋莉陈宏亮王富文殷初阳宋晖孙建丁昂△

(复旦大学附属妇产科医院乳腺科上海200011)

多柔比星脂质体(pegylated liposomal doxorubi-cin,PLD)通过脂质体包裹蒽环类药物,增加蒽环类药物在肿瘤组织中的浓度,同时减少对正常组织的毒性作用和不良反应,可用于转移性乳腺癌的治疗。其最常见的剂量限制性毒性是对皮肤的刺激作用,包括手足综合征和手足部位以外的皮肤不良反应。局部擦烂样皮炎的发生机制尚待明确,由于缺乏特异性组织病理学特征,诊断较为困难。一旦出现PLD相关皮肤不良反应,建议根据不良反应的严重程度,延迟PLD给药或减小剂量,直至换药。针对皮损给予全身和局部治疗,同时开展预防措施。本文报道了1例PLD引起的擦烂样皮炎,同时进行文献回顾。

临床资料女性,69岁,既往因“左乳癌”行“左乳癌保乳+前哨淋巴结活检+左腋窝淋巴结清扫术”。病理检查示:左乳腺浸润性导管癌,Ⅲ级,T2N1M0,标本上、下、内、外、基底切缘及皮肤均未见癌累及。左腋下前哨淋巴结2/5。左腋下淋巴结0/11。免疫组化结果:Her-2(3+),ER(-),PR(-),Ki-67(10%+)。患者术后接受AC-TH方案辅助治疗,行“CTX 0.8 g+盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名:里葆多,上海复旦张江生物医药股份有限公司)40 mg”化疗2次。化疗期间患者未发生皮肤毒性作用和不良反应;第3个化疗周期结束后1～2天开始,患者上臂内侧(图1)、下腹部、腹股沟区、下肢(图2)部位皮肤出现湿疹样红斑改变伴瘙痒,逐渐加重,患者生活质量下降,但仍能进行正常活动,口腔等黏膜及手足部位皮肤无改变,无发热。

患者于皮肤科就诊,考虑化疗抑制免疫系统,体内病毒复制,致皮肤湿疹,予复方甘草酸酯、内罗酯等口服药物和外用药物对症处理,瘙痒无缓解,皮损无好转。辗转至我科就诊,根据美国国立肿瘤研究所毒性评价标准(NCI-CTC)诊断患者为化疗相关2级皮肤毒性反应[1],考虑为PLD引起的擦烂样皮炎。患者为早期乳腺癌术后辅助化疗,建议调整化疗方案,后续行“CTX 0.8 g+PLD 120 mg”化疗1次,序贯TH治疗。针对患者的皮肤毒性作用,局部采用冷敷及保湿乳霜涂抹,瘙痒症状缓解。停用PLD后,患者皮损症状逐渐好转,皮疹颜色由红转黑,至皮屑脱落。处理有效,患者皮肤毒性作用缓解,后续乳腺癌辅助治疗未受影响。

图1PLD引起的擦烂样皮炎的皮损表现(上臂内侧)

Fig 1Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (medial upper arm)

图2PLD引起的擦烂样皮炎的皮损表现(下肢)

Fig 2Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (lower limb)

讨论PLD主要活性成分为蒽环类药物多柔比星,通过脂质体包裹蒽环类药物以增加蒽环类药物在肿瘤组织中的浓度,提高杀伤肿瘤细胞的疗效,同时降低其在正常组织中的浓度,减少毒性作用和不良反应,尤其是心脏毒性[2-3],可用于转移性乳腺癌的治疗。

PLD可能引起胃肠道不良反应、注射相关不良反应、注射部位不良反应、心脏毒性、骨髓抑制、皮肤不良反应等。最常见的剂量限制性毒性是皮肤不良反应,包括脱发、手足综合征、手足部位以外的皮损等,其机制尚未明确,可能的原因是脂质体经聚乙二醇化后,保护脂质体免受单核巨噬细胞识别,药物在血液循环中的半衰期延长,亲水性的脂质外膜可促进药物在皮肤组织中的积累[4],尤其是汗腺组织,从而造成皮肤损害[5]。局部血管的微小创伤或扩张可导致PLD进入皮肤角质层,通过激活环氧化酶2介导的炎性反应或直接作用产生细胞毒性,加重皮肤损害[6]。

PLD的皮肤不良反应多样,最常发生在上肢末端的掌部或下肢末端的足部,临床上称为手足综合征,又称为手足红肿综合征(palmoplantar erythrodysesthesia,PPE)或肢体末端红斑改变。累及手足以外其他部位皮肤的不良反应少见,可见于温暖的摩擦部位,如腋窝、腹股沟区、腰间[7]。皮损可表现为单纯红斑,伴或不伴水肿、脱屑、溃疡、功能障碍等。本例患者在上臂内侧(图1)、下腹部、腹股沟区、下肢(图2)部位出现擦烂样皮损表现,临床应结合病史行诊断及鉴别诊断。

PLD引起的皮肤不良反应无特异性组织病理学特征,镜下可表现为表皮萎缩、角质增生、角质细胞坏死、表皮基底层空泡样变、皮肤乳头层血管周围淋巴细胞浸润[7-10]。Martorell-Calatayud等[11]报道在擦烂样皮炎病变区域可见红细胞破坏及汗管化生。在缺乏手足综合征等典型临床表现的情况下,诊断PLD引起的皮肤不良反应可能较为困难,需与好发于皮肤褶皱处的皮肤炎症、真菌性皮炎等鉴别。

一旦考虑为PLD引起的皮肤不良反应,应根据不良反应的严重程度,延迟给药或减小剂量,直至换药[6],并针对皮损给予全身和局部治疗。

本例患者接受PLD类药物盐酸多柔比星脂质体注射液后出现手足部位以外的累及上臂内侧、下腹部、腹股沟区、下肢部位皮肤的严重的皮肤湿疹样病变,伴瘙痒,首先考虑PLD药物引起的擦烂样皮炎,局部冷敷、保湿乳霜涂抹后,瘙痒症状得到缓解。患者为早期乳腺癌,T2N1M0,分子分型为HER2过表达型,非转移性乳腺癌,并非PLD治疗的适应人群。结合患者病理及一般情况,建议其更改辅助化疗方案为“CTX+PLD”,序贯TH治疗。在停用PLD药物后,患者皮损症状好转,后续乳腺癌辅助治疗未受影响。

严重的皮肤不良反应不仅降低了患者的生活质量,同时会影响患者的乳腺癌综合治疗。在PLD用药同时,建议积极预防相关皮肤不良反应的发生。预防手足综合征的措施包括:在PLD输液治疗的同时手足部位冰敷,日常使用保湿乳霜,避免受伤、压迫、受热,预防性使用维生素B6,局部使用99%的二甲亚砜,口服皮质激素药物有效[6,12-13]。针对手足部位以外的擦烂样皮炎的预防与治疗报道相对较少,可参考手足综合征治疗原则。

PLD引起皮肤不良反应的发生机制尚待明确,因缺乏特异性组织病理学特征,诊断较为困难,临床医师应引起重视。局部冰敷,使用保湿乳霜,避免受伤、压迫、受热,维生素B6可作为一线预防措施;短期口服皮质醇类激素、局部使用皮质醇类软膏对PLD引起的皮肤毒性反应具有治疗作用,同时可作为二线的预防措施。

多柔比星;脂质体;皮炎

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R758.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.023

2015-02-17;编辑:段佳)