抗精神病药物奥氮平引起肥胖的遗传学研究

曾慧

（长沙卫生职业学院药学系 湖南长沙 410100）

抗精神病药物奥氮平引起肥胖的遗传学研究

曾慧

（长沙卫生职业学院药学系 湖南长沙 410100）

奥氮平是非典型抗精神病药物中的一种，适用于精神分裂症或继发性情感障碍等，该药常见的不良反应即为引起肥胖问题，本研究探讨奥氮平引起肥胖的遗传学机理。方法：选取首发精神分裂症患者共98例，服用奥氮平12周，比较服药前后BMI值，并抽血检测组胺受体glu349asp多态性。结果：服用奥氮平会使患者BMI值升高，但是组胺受体多态性检测显示受试者均为glu349aspTT型，无统计学意义。结论：奥氮平会增加精神分裂症患者的体重，组胺受体1可能会影响到患者的体脂代谢。

奥氮平 肥胖 基因多态性

奥氮平适用于继发性情感障碍和精神分裂症等，其药理作用非常广泛，所以副作用较多，对组胺、α-肾上腺素、5-HT、多巴胺等多种受体具有亲和力，可引起急性肌张力障碍，静坐不能，迟发性运动障碍等，还会引起其他精神系统的不良反应，如恶性综合征，颠卓发作，内分泌失调等，但此药会引起肥胖，这是严重影响患者生活质量的不良反应，据临床医生观察，患者服用奥氮平后会引起高血脂、胰岛素抵抗、血清脂联素水平降低、高血糖及瘦素抵抗、体重增加等［1，2］。

奥氮平可能通过增加饮食、减少运动、调节代谢影响到患者的脂肪含量［3］，这类第二代抗精神病药物，能够降低单胺类神经递质，提高患者的饮食量［4，5］，还可以影响体内肠道微生态系统，使机体对食物的吸收增加，从而使得能量储存增加，科研工作者把抗生素与奥氮平共同给小鼠喂食，经过一段时间的观察，发现小鼠的脂肪含量渐渐减少，血脂也慢慢降低了［6］。还有一些研究发现奥氮平会引起患者的内脏脂肪增加，但体重是不增加的［7］。

组胺作为一种能够调节食欲的物质，很早就被科研工作者发现，脑内组胺水平低的小鼠，更加容易出现肥胖，组胺1受体基因敲除小鼠为肥胖小鼠动物模型，阻断小鼠脑内组胺1受体，会引起小鼠肥胖，这些都说明脑内组胺以及组胺受体会影响机体的脂肪代谢。组胺主要通过降低机体的食欲以及增加机体的能量代谢从而影响体重。奥氮平能够作用于组胺受体，因此科研人员推测这是奥氮平导致肥胖的机理之一。服用奥氮平的病人体重是否增加以及体重增加的情况有个体差异，我们试图寻找这种个体差异产生的遗传学机制，研究临床病人的组胺受体遗传多态性，并与服用奥氮平引起的肥胖关联，寻找奥氮平引起肥胖的遗传学基础。

1 资料与方法

1.1 临床选取初次发作精神分裂症患者。入组标准为符合临床诊断标准，无精神药品依赖，之前未用抗精神病药物治疗，没有其他精神异常，无暴饮暴食习惯，无糖尿病等代谢性疾病史，入院时血糖、甘油三脂检查正常，头颅CT检查正常。

符合入组标准患者共98 例，男、女各49 例；发病年龄15-60 岁，平均（30±12）岁；病程小于3年，男、女性患者均无吸烟限制。临床受试者给予奥氮平治疗时间为12周。

1.2 方法

1.2.1体重和体质量指数（BMI）：治疗之前会测量受试者的具体身高和体重，同时计算受试者的BMI，然后每周会定时测量他们的体重，直到治疗12 周结束。

1.2.2 标本保存和DNA提取：采集静脉血2mL，肝素抗凝，在-40 ℃冰箱冻存。用柱分离法提取DNA。

1.2.3 SNP检测：设计聚合酶链式反应（PCR）的引物，LDR的探针。

组胺H1受体Asp349Glu引物： rS2241766 5'GCTGGGAGC

T G T T C T A C T G C 3'

分型探针序列：

rs2241766modify 5'-P-CCGGGCAGAGCTAATAGCAGT

A GA A TT T TT T TT T TT TT T TT T TT-FA M-3'

rs2241766T 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGA

G T C G T G G T T T C C T G G T C A T G A-3'

rs2241766G 5'-TTTTTITTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGT

C G T G G T T T C C T G G T C A T G C-3'

1.2.4 统计分析

用统计软件S P S S 5.0处理相关数据。S NP分型结果应用Hardy-weinberg检验，组间比较采用χ2检验。检验水准采用a=0. 05。

1.3 结果

1.3.1 服用奥氮平治疗精神分裂症病人共98例，奥氮平对BMI的影响如表所示：治疗12周后BMI升高，与治疗前比较差异有显著性（p＜0.05）。

1.3.2 研究组与对照组组胺1受体glu349asp基因多态性的比较

98例患者组胺1受体Asp349Glu基因均为TT型。

组别（n = 9 8） 　B M I治疗前 　2 1 . 3 5 ± 1 . 3 5治疗后 　2 2 . 6 8 ± 1 . 6 8

2 讨论

目前，精神分裂症病人的治疗主要依赖抗精神病药物治疗。在目前的临床用药上，二代抗精神病药物已经可以完全取代一代抗精神病药物，成为治疗精神病的主要用药。可是随着新型抗精神病药物近年来在临床的广泛应用，临床医生发现它们普遍可引起体重增加，而奥氮平引起体重增加的比例更大。

本研究98例病例使用奥氮平后精神症状缓解，但我们同时发现经奥氮平治疗12 周后，患者BMI明显增加。奥氮平导致肥胖的原因很复杂，它可以阻断组胺受体，也可通过下丘脑机制影响糖耐量和胰岛素释放的某种变化。组胺受体被阻断后，对机体产生了镇静作用，最终造成患者的饮食量大大增加、但是运动量明显减少，继而体重相对增加。肥胖使得患者产生抵触情绪，不愿意再接受继续治疗，甚至影响患者的体脂和血糖代谢，导致心血管疾病如高血压，糖尿病等的出现，对患者的身体健康造成影响。因此如何预防奥氮平引起的肥胖和脂肪代谢异常成为近年来研究的重点，本研究还从遗传学水平研究奥氮平引起肥胖的机制，检测组胺受体1glu349asp基因多态性与奥氮平引起肥胖之间的关联，未发现组胺1受体基因多态性与奥氮平引起肥胖的关系，但是，国内外很多研究都已经发现组胺受体基因突变与之有关，组胺与肥胖以及组胺与奥氮平引起肥胖的关联研究也发现组胺是引起肥胖的重要因素之一。因此，寻找与奥氮平引起肥胖相关基因，找到它们之间的关联，可为预测和预防抗精神病药物引起的肥胖提供有效线索和有效方法。

［1］Bergman RN， Ader M. Atypical antipsychoties and glucosehomeostasis.J Clinpsychiatry，2005，66：504-512.

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［4］Dunlop BW，Stemberg M，PhilliPs LS，Andersen J，Dunean E.Disturbed glueose metabolism among patients taking olanzapine and typlcal antipsychoties.Psyehophannacolbull，2003，37：99-117.

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［6］KJ Davey1， PD Cotter， O’Sullivan1，et al. Antipsychotics and the gut microbiome： olanzapine-induced metabolic dysfunction is attenuated by antibiotic administration in the rat. Transl Psychiatry （2013） 3， e309； doi：10.1038/tp.2013.83.

［7］Victoriano M， Hermier D， Even PC， Fromentin G， Huneau JF，Tome D ，et al. Early perturbation in feeding behaviour and energy homeostasy in olanzapine-treated rats. Psychopharmacology （Berl） 2009； 206： 167-176.

R977

A

1674-2060（2016）02-0210-02

资助项目：感谢2015年湖南省卫生与计划生育委员会科研基金对“组胺受体遗传多态性与肥胖关系的研究”项目的资助（编号：B2015-155）；2015长沙市科技局课题指导性课题“组胺在糖尿病和肥胖发病过程中的作用和机制研究”项目的资助（编号：K14ZD003-33）

曾慧，（1979-），女，汉族，湖南长沙人，硕士研究生，长沙卫生职业学院药学系讲师，研究方向：药理学。