肝衰竭抗病毒治疗时机及随访

丁巧云　俞海英　张小玉　郭银燕　潘剑　曹兴国



·临床与基础研究·

肝衰竭抗病毒治疗时机及随访

丁巧云俞海英张小玉郭银燕潘剑曹兴国

目的探讨我院肝衰竭患者口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗的时机和治疗后病情改善情况，为今后肝衰竭患者抗病毒时机及疗程提供循证依据。方法对我院2001年1月至2015年12月住院的慢性乙型肝炎肝衰竭的患者，根据在肝衰竭早、中、晚期口服核苷类药物，住院期间未服抗病毒药物作为对照组，分4组，分析住院期间4组HBV DNA消失时间、平均住院时间、总胆红素值、黄疸持续时间；观察出院后患者HBV DNA变化、肝硬化进展、病情复发等情况。结果

肝衰竭；时间；长期随访；核苷(酸)类药物

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高[1]。HBV感染是肝衰竭发病重要启动因子，HBV的复制在乙型肝炎相关肝衰竭的发生和发展中起着始动或主导作用。因此，对乙型肝炎相关肝衰竭的治疗策略上除综合治疗外，大部分指南推荐乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗[2]，但如何选择合适时机和长期治疗后病情改善情况是当前值得研究的课题。本研究对乙型肝炎肝衰竭患者不同时机口服核苷(酸)类似物治疗情况及预后分析如下。

资料和方法

一、研究对象

选取南京市第二医院2001年1月至2015年12月住院期间乙型肝炎肝衰竭患者115例作为研究对象，其中口服核苷(酸)类药物84例。所有肝衰竭患者诊断标准符合中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组发布的肝衰竭诊治指南(2012年版)[1]，及2000年全国传染病与寄生虫病学术会议病毒性肝炎防治方案的诊断标准和2010年版慢性乙型肝炎防治指南[3，4]。115例患者中男87例，女28例；年龄18～56岁，平均42岁。入选条件：(1)HBsAg 与 HBV DNA 阳性均超过6个月；(2)排除其他原因导致的肝损伤；(3)黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每天上升≥17.1 μmol/L，并排除其他原因；(4)出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1.5)。排除妊娠患者。

二、标本采集与测定

治疗前所有患者采用美国雅培定量检测血清中乙型肝炎两对半；ELISA法测甲、丙、丁、戊、EB、CM病毒标志物；以荧光PCR法进行HBV DNA定量检测；大型全自动生化仪定期检测肝功能、电解质、肾功能。常规检测凝血功能及血常规。观察期间如有HBV DNA突破，PCR扩增产物直接测序法检测到HBV P基因区耐药变异位点。每半年复查B超，肝纤维化指标。

三、研究方法

采用回顾性队列研究方法，设计病史摘录表，摘录患者的临床资料和实验室检查信息，出院后长期服用核苷(酸)类药物患者以门诊及电话方式随访至今。

四、治疗方法

抗病毒治疗分4组：一组在肝衰竭早期使用；一组在肝衰竭中期使用；一组在肝衰竭晚期使用；对照组在肝衰竭期间未用，治疗好转出院后出现HBV DNA反弹后用。全部患者口服抗病毒药拉米夫定[葛兰素史克制药(苏州)有限公司]100 mg，每日1次；或恩替卡韦[施贵宝制药(上海)有限公司]0.5 mg，每日1次。出院后因不同原因均换用或联合阿德福韦酯(贺维力)[葛兰素史克制药(苏州)有限公司]、(名正)[江苏正大天晴公司]、(代丁)[天津医药公司]100 mg，每日1次。对出现生化学指标异常、HBV DNA含量变化及临床表现，分别进行治疗，并观察预后。住院期间所有患者均接受标准化综合治疗，包括：(1)卧床休息，低蛋白饮食，护肝、降酶、退黄疸，维持水电解质平衡，血浆、白蛋白、能量及维生素支持治疗，肠道微生态制剂；(2)促进肝细胞再生(促肝细胞生长素120～180 μg/d，前列腺素15～20 μg/d)；(3)血浆置换治疗；(4)预防和治疗相关并发症等。晚期患者3人行肝移植治疗。

五、观察指标

住院期间;平均住院时间、HBV DNA消失时间、总胆红素及黄疸持续时间。出院后：(1)服用核苷(酸)类药物患者的联合或序贯治疗的情况；(2)HBV DNA阴转情况；(3)肝硬化进展；(4)病情复发。

六、统计学处理

将随访资料用Microsoft Excel软件建立数据库，使用SPSS 13.0统计软件，进行统计分析。

结　　果

一、肝衰竭4组患者住院时间、HBV DNA消失时间总胆红素及黄疸持续时间，见表1。

从表1可以看出，4组HBV DNA消失时间差异无统计学意义(P>0.05)，早、中、晚期比较3组差异无统计学意义(P>0.05)，对照组与晚期组差异有统计学意义(t=5.66，P<0.01)。4组住院时间差异有统计学意义(F=34.56，P<0.01)，以早中期组住院时间最长；4组总胆红素差异有统计学意义(F=3.029，P<0.05)，早、中期组与对照组相比差异有统计学意义(t=9.46，P<0.01；t=2.39，P<0.05)，黄疸指标峰值高于对照组；4组黄疸持续时间差异有统计学意义(F=39.14，P<0.01)，以早中期组持续时间最长，提示黄疸上升期及黄疸僵持的时间延长。

表1　肝衰竭4组患者住院时间、HBV DNA消失时间、总胆红素及黄疸持续时间

二、出院后随访5年病情变化情况

对照组在出院后半年至两年HBV DNA全部转阳，B超提示出现肝硬化结节，HBV DNA全部转阳后半年再次出现ALT升高，开始服用核苷(酸)类药物。早中期组在住院期间服用拉米夫定出院后约2到6年左右出现HBV DNA反弹，联合阿德福韦酯抗病毒治疗，ALT一直正常。晚期组患者住院期间经综合治疗，7例好转出院，3例行肝移植，至今仍在服用恩替卡韦；4例自动出院失访；死亡10例。

讨　　论

肝衰竭时由于宿主免疫系统对HBV感染应答过度，引起肝细胞广泛坏死，使病毒和肝细胞同归于尽，至HBV DNA的滴度明显下降。本研究中服用核苷(酸)类药物的早中期患者入院时检测到HBV DNA载量已较低，服用核苷(酸)类药物后HBV DNA很快被抑制，对照组因消化道症状重，无法服药，待消化道症状消失时HBV DNA已检测不到，故住院期间未用核苷类药物，这部分患者出院时告知定期观察HBV DNA；入院时处于晚期的患者虽然也服用抗病毒药物，部分患者HBV DNA也很快被抑制，部分患者死亡，故4组HBV DNA消失时间无明显差别。对于早、中期乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治疗可有效缓解复发，阻止肝硬化进展，但同时也加重肝脏负担，与对照组相比，黄疸上升期及黄疸僵持的时间延长，黄疸指标峰值也高于对照组，其PTA持续偏低时间也较长，使治疗时间延长。晚期患者由于肝细胞大量破坏，剩余的肝细胞数量不足以承担肝脏功能，肝细胞再生能力严重受损，多数患者在出现并发症后，来院就诊，死亡率高，住院时间短，因此对肝衰竭晚期的治疗，为肝细胞再生提供良好的环境，促使肝细胞再生能力的恢复是重点，而此时的抗病毒治疗对肝细胞再生起不到作用，相反可能会加重肝脏的负担。核苷(酸)类似物虽然可以抑制HBV复制，但并不能提高乙型肝炎肝衰竭患者肝细胞再生功能而提高其生存率，与对照组相比，短期的核苷(酸)类似物治疗虽然显著降低了肝衰竭患者体内的HBV DNA载量，但对于疾病的预后并无明显改善，这些结果说明随着病情的恶化，残存的肝细胞越来越少，存活率随之下降，常规治疗都只能暂时缓解症状。

乙型肝炎病毒感染是发生肝衰竭的启动因子，其预后的好坏主要取决于病因的清除及肝功能的改善，晚期组由于肝细胞坏死明显，并发症多死亡率最高；治疗组和对照组在短期内的生存率并没有差别，患者的肝功能、凝血酶原时间与抗病毒治疗后病毒载量的下降无关[6]，提示慢性乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治疗虽能短期内抑制HBV DNA复制，但不能延缓慢性乙型肝炎肝衰竭患者的病情进程，并不能改善患者的预后。

对照组患者随着肝细胞的再生，HBV DNA也开始复制，在出院后半年至两年HBV DNA全部转阳，B超提示出现肝硬化结节，HBV DNA全部转阳后半年再次出现ALT升高，开始服用核苷类药物；早中期组在住院期间服用拉米夫定出院后约2到6年左右出现HBV DNA反弹，联合阿德福韦酯抗病毒治疗，ALT一直正常，乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗短期内对转氨酶、总胆红素、凝血功能、白蛋白等无明显改善，但HBV DNA水平的下降或许对远期预后有一定的帮助。抗病毒药物对乙型肝炎相关性肝衰竭疗效的差异与病例选择及抗病毒治疗的时机密切相关[5]。

综上所述，肝衰竭患者早期使用核苷(酸)类药物对其预后减少复发，延缓肝硬化的发生，是有明显作用，但早期使用也增加肝脏的负担，使黄疸消退时间延长，加重患者经济负担，是其不足之处。对晚期患者促使残存肝细胞再生，恢复肝脏的功能是治疗的重点，使用核苷(酸)类药物对肝衰竭晚期患者的预后无改善，但对于准备肝移植患者必须使用。

[1]中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组．肝衰竭诊治指南(2012 年版)．中华移植杂志(电子版)，2013，7：48-56.

[2]Farnik H, Bojunga J, Berger A, et al. Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infected patients. Hepatology,2013,58：1270- 1276.

[3]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝脏，2011,16：2-16.

[4]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会，病毒性肝炎防治方案. 中华传染病杂志，2001，19：56-62.

[5]Craig DG，Lee A，Hayes PC，et al. Review article：the current management of acute liver failure．Aliment Pharmacol Ther,2010，31：345-358.

[6]Chen J, Han JH，Liu C，et al．Short-term entecavir therapy of chronic severe hepatitis B．Hepatobiliary Pancreat Dis Iat,2009．8：261-266.

[7]Cui YL，Yah F, Wang YB，et al．Nucleoside analogue can improve the Long-term prognosis of patients with hepatitis B virus infection associated acute on chronic liver failure．Dig Dis Sci，2010，55：2373-2380.

(本文编辑：易玲)

210003江苏南京东南大学附属第二医院

4组患者住院期间HBV DNA消失时间差异无统计学意义(P>0.05)，对照组与晚期组差异有统计学意义(t=5.66，P值<0.01)；4组住院时间差异有统计学意义，以早中期组住院时间最长；早中期组与对照组相比，黄疸上升期及黄疸僵持的时间延长，黄疸指标峰值也高于对照组。对照组在出院后半年至两年HBV DNA全部转阳，B超提示出现肝硬化结节，早中期组在住院期间服用拉米夫定出院后约2～6年左右出现HBV DNA反弹，联合阿德福韦酯抗病毒治疗，ALT一直正常。结论肝衰竭患者口服核苷(酸)类似物抗病毒在早中期可缓解肝硬化的进展，但延长黄疸消退及住院时间，晚期服用对病情无明显改善。

2015-11-27)