坦索罗辛联合索利那新在治疗前列腺增生不同症状阶段伴膀胱过度活动症的疗效

辛士永　任小强　张建国　高中伟　袁海鑫　赵　惠

(河南科技大学第一附属医院新区医院泌尿外科，河南　洛阳　471003)



坦索罗辛联合索利那新在治疗前列腺增生不同症状阶段伴膀胱过度活动症的疗效

辛士永任小强张建国高中伟袁海鑫赵惠1

(河南科技大学第一附属医院新区医院泌尿外科，河南洛阳471003)

目的探讨坦索罗辛联合索利那新在治疗良性前列腺增生(BPH)不同症状阶段伴膀胱过度活动症(OAB)的有效性及安全性。方法选取BPH患者168例；分为储尿期症状组(89例，试验组48例及对照组41例)和排尿期症状组(79例，试验组37例及对照组42例)。两组临床指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组中试验组均口服坦索罗辛0.2 mg，每日1次，索利那新5 mg。每日1次，共12 w。两组中对照组均服用坦索罗辛0.2 mg，每日1次。比较两组患者治疗前后国际前列腺症状评分(IPSS)、排尿期症状评分、储尿期症状评分、最大尿流率(Qmax)、残余尿量、膀胱过度活动症评分(OABSS)、尿常规检查、不良事件登记等。 结果在储尿期症状组中，试验组治疗后在IPSS、储尿期症状评分、Qmax、OABSS等方面明显优于对照组(P<0.05)；残余尿量、尿常规检查、不良事件登记两组无明显差异(P>0.05)；但是，在排尿期症状组中，对照组治疗后IPSS、排尿期症状评分、Qmax、残余尿量优于试验组(P<0.05)。试验组治疗后OABSS优于对照组(P<0.05)；尿常规检查及不良事件登记两组无明显差异(P>0.05)。试验组治疗储尿期症状明显优于排尿期症状(P<0.05)结论坦索罗辛联合索利那新治疗BPH储尿期症状较排尿期症状更安全、有效，且疗效优于单用坦索罗辛，而副作用无明显增加。

良性前列腺增生；膀胱过度活动症；坦索罗辛；索利那新

研究表明，增龄会加重中老年良性前列腺增生(BPH)男性患者下尿路症状(LUTS)发病率和疾病严重程度〔1〕。BPH主要引起储尿期及排尿期两大临床症候群，而在储尿期则主要以逼尿肌不稳定引起的尿频尿急为主要临床表现，而膀胱过度活动症(OAB)是一种以尿急为特征的症候群，常伴尿频和夜尿，可伴或不伴急迫性尿失禁，目前临床主要应用α受体阻断药联合M受体阻断药改善症状。坦索罗辛联合索利那新在治疗BPH合并OAB中显示了较佳的疗效，然而，对于部分排尿困难明显的BPH合并OAB患者，两药联合并不优于单用坦索罗辛；因此，进一步研究坦索罗辛联合索利那新在不同症状阶段的BPH伴OAB的疗效，具有重要临床意义。本文探讨M3受体阻断药索利那新加用α1受体阻滞剂坦索罗新治疗储尿期及排尿期BPH伴OAB的疗效。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2010年3月至2012年12月在我院确诊的患者168例，年龄50～78(平均58.5)岁。储尿期症状组入组标准：平均每天排尿次数>8次，夜间≥2次，每次尿量<200 ml；膀胱过度活动症评分(OABSS)：第3项评分>2分，总分>10分。不伴有明显排尿困难症状；最大尿流率(Qmax)>10 ml/s，残余尿<39 ml；排尿期症状组入组标准；以排尿困难为主要症状；OABSS：第3项评分>2分，总分>8分。Qmax<10 ml/s，残余尿>39 ml。排除标准：①伴有糖尿病、青光眼、严重便秘或消化不良；②接受过前列腺手术或膀胱修补手术；③前列腺特异性抗原(PSA)增高，未除外前列腺癌者。④伴有泌尿系感染及结石；⑤残余尿>200 ml；⑥每天尿量>3 000 ml；⑦行间歇性导尿。

168例患者按照症状分为储尿期症状组(n=89)及排尿期症状组(n=79)；两组临床资料无统计学差异(P>0.05)。储尿期症状组再分为单用坦索罗辛组(对照组)41例，平均年龄56岁，平均体重(67.7±11.2)kg，平均前列腺体积(37.3±5.1)ml；坦索罗辛+索利那新组(试验组)48例，平均年龄57岁，平均体重(65.64±9.5)kg，平均前列腺体积(36.6 ±5.3)ml，两组的临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。排尿期症状组分为单用坦索罗辛组(对照组)42例，平均年龄57岁，平均体重(69.7±9.8)kg，平均前列腺体积(35.3±5.5)ml；坦索罗辛+索利那新组(试验组)37例，平均年龄56.5岁，平均体重(66.5 ±9.6)kg，平均前列腺体积(35.74±5.6)ml，两组的临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方法采用开放性设计。患者在经服用4 w安慰剂导入期，然后进入12 w的临床治疗，即对照组每天早餐后口服盐酸坦索罗辛0.2 mg，每日1次，共12 w；试验组每天早餐后口服盐酸坦索罗辛0.2 mg及索利那新5 mg，每日1次，共12 w；分别在4、8、12 w时记录国际前列腺症状评分(IPSS)，尿常规结果和不良反应。于入组及治疗结束时测定残余尿量及Qmax，记录储尿期症状评分，排尿期症状评分，OABSS评分等。治疗结束后随访2 w，记录患者症状改善情况及不良反应发生情况。

1.3有效性和安全性评价参数IPSS和Qmax、储尿期症状评分，排尿期症状评分，OABSS。治疗有效判定标准为IPSS与治疗前相比降低≥25%，或Qmax与治疗前相比提高3 ml/s或≥30%。安全性评价参数包括不良事件的监测、血压和实验室检查指标等。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行配对t检验及秩和检验。

2　结　果

2.1两组治疗前后各项指标比较储尿期症状组中对照组治疗后储尿期症状评分、OABSS、Qmax、残余尿量较治疗前无明显变化(P>0.05)，治疗后IPSS较治疗前下降明显(P<0.05)。试验组中治疗前残余尿量较治疗后无明显改善(P>0.05)，治疗后IPSS、储尿期症状评分、OABSS评分均明显下降，Qmax明显升高，与治疗前比较差异显著(P<0.05)。试验组治疗后IPSS、储尿期症状评分、Qmax、OABSS的改善均明显优于对照组(P<0.05)。两组治疗后残余尿量及不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。排尿期症状组中对照组治疗后OABSS较治疗前无明显变化(P>0.05)，与治疗前比较，治疗后IPSS评分下降及Qmax升高，排尿期症状评分下降、残余尿量减少(P<0.05)。试验组中治疗后IPSS、Qmax、排尿期症状评分、残余尿量与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，OABSS较治疗前改善明显(P<0.05)；对照组治疗后IPSS、排尿期症状评分、残余尿量减少及Qmax改善均明显优于试验组(P<0.05)。而OABSS较治疗前无明显改善(P>0.05)。对照组治疗后IPSS、排尿期症状评分、残余尿量及Qmax明显优于试验组(P<0.05)，而OABSS试验组优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组不良反应比较 两组均无急性尿潴留发生。储尿期症状组总体不良反应发生率为10.1%(9/89)，其中头晕2.2%(2/89)，口干4.5%(4/89)，视物模糊3.4%(3/89)。排尿期症状组总体不良反应发生率为10.1%(8/79)，其中头晕3.8%(3/79)，口干1.3%(1/79)，视物模糊2.5%(2/79)，排尿困难2.5%(2/79)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　储尿期症状组患者治疗前后各项指标比较±s)

与本组治疗前比较：1)P=0.027，2)P=0.034，3)P=0.016，4)P<0.001，5)P=0.203，6)P=0.031,7)P=0.138,8)P=0.097,9)P=0.336,10)P=0.326

表2　排尿期症状组患者治疗前后各项指标比较±s)

与本组治疗前比较：1)P=0.17,2)P=0.291；3)P=0.36；4)P=0.021；5)P=0.231,6)P<0.001,7)P=0.017,8)P=0.017,9)P=0.336,10)P=0.026

3　讨　论

BPH引起的LUTS可先后出现或在整个病程中进行性发展〔2〕。Knutson等〔3〕研究发现约有50%的膀胱出口梗阻(BOO)患者同时伴有OAB。α-受体阻滞剂是治疗BOO、BPH引起LUTS的首选药物。但是，α-受体阻滞剂对部分前列腺患者储尿期症状改善不理想，主要原因是这些患者的症状是由逼尿肌过度活动而非BPH引起，此时单用α受体阻滞剂治疗效果不显著〔4〕。

治疗OAB的方法主要包括行为训练、药物治疗以及手术疗法。药物治疗依然为目前临床上最主要的治疗方式。正常膀胱收缩由膀胱逼尿肌中的毒蕈碱受体(M受体)介导〔5〕。尽管M2受体在数量上占优势，但正常膀胱收缩主要由M3受体介导〔6〕。因此，M受体拮抗剂，尤其是M3受体拮抗剂，是药物治疗OAB的理想选择。由于M受体在膀胱外的很多组织中有较广泛的分布，因此在使用M受体拮抗剂时会产生相应的不良反应。其中以口干、便秘及视物模糊、排尿困难为主。由于OAB是一种需要长期治疗的慢性疾病，除了需要确切的疗效，药物的安全性对于临床决策的制定也十分重要。索利那新是美国食品和药物监督管理局 (FDA)2004年批准上市的新一类高选择性抗毒蕈碱类药物，与安慰剂相比，可以显著改善OAB患者的临床症状〔7〕。

考虑到M受体阻滞剂可能降低膀胱逼尿肌收缩力，而导致排尿困难加重甚至出现急性尿潴留，因而临床工作中对BPH患者应用M-受体阻滞剂的安全性问题存在很大的顾虑。因此，M受体拮抗剂用于BPH的治疗时应考虑一定的安全性指标，但具体梗阻情况严重到何种程度禁忌应用M受体拮抗剂这一点上国内外并没有统一的标准〔8〕。α1肾上腺素受体阻滞剂可通过缓解膀胱出口梗阻而改善患者的尿频、尿急等，而近年来研究发现，α1肾上腺素受体阻断剂与M 受体阻断剂联合应用治疗下尿路症候群其效果优于单独应用〔9〕。

本研究表明，联合使用坦索罗辛及索利那新在前列腺增生储尿期症状期并发OAB患者治疗后IPSS、储尿期症状评分、OABSS方面较治疗前明显改善，残余尿量未见明显增加，Qmax得到改善。

Herbison等〔10〕对药物治疗男性下尿路梗阻伴不稳定膀胱的安慰剂对照文献进行了系统回顾，总结了32个临床试验共1 529例男性病例，结果显示应用抗胆碱能药物的确使残余尿量有所增加，但与安慰剂组相比仅增加4 ml，尿动力学指标与安慰剂组相比变化不明显，常规剂量的抗胆碱能药物不会导致逼尿肌收缩力减弱，在急性尿潴留等副作用上与安慰剂相比也无明显差异。肖河等〔8〕选择了前列腺体积<50 ml，>10 ml，残余尿量少于50 ml的作为联合用药安全指标。本结果表明，对于符合以上入选标准的患者联合应用特拉唑嗪和托特罗定并未见残余尿量的增加，也无急性尿潴留的出现。VICTOR研究结果〔11〕发现对年龄大于45岁，残余尿量≤200 ml，Qmax≥5 ml/s，24 h排尿次数≥8次，IPSS≥13分的男性患者在使用哈乐治疗后仍有OAB的患者加用索利那新，结果排尿次数显著减少，总体耐受性良好，仅1.5%出现了尿潴留给予导尿。

本组轻中度梗阻BPH并发OAB患者坦索罗辛联合索利那新组治疗后均未出现尿潴留患者，仅2例患者出现排尿困难加重，吴宗林〔12〕研究也有相似结果。

1刘培正.中老年男性下尿路症状与良性前列腺增生之间的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2012；32(20)：4527-8.

2那彦群，叶章群，孙光.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南〔M〕.北京：人民卫生出版社,2011：88-117.

3Knutson T，Edlund C，Fall M，etal.BPH with coexisting overactive bladder dysfunction-an everyday urological dilemma〔J〕.Neurourol Urodyn，2001；20：237-47.

4Dmochowski R.Antimuscarinic therapy in men with low urinary tract symptoms：what is the evidence〔J〕?Curr Urol Rep，2006；7：462-7.

5Abrams P，Andersson KE.Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder〔J〕.BJU Int，2007；100：987-1006.

6Stabhl MM，Ekstrom B,Sparf B，etal.Urodynamic and other effects of tolterodine：a novel antimuscarinic drug for the treatment of detrusor overactivity 〔J〕.Neurourol Urodyn，1995；14：647-55.

7Yamaguchi O，Marui E，Kakizaki H，etal.Randomized，double-blind Placebo and propiverine-controlled trial of once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder〔J〕.BJU Int，2007；100：579-87.

8肖河，李汉忠，杨勇.M-受体与α-受体阻滞剂联合用药治疗良性前列腺增生及下尿路症状的临床观察〔J〕.中华医学杂志,2007；87(23):1590-93.

9范治璐，鞠红卫，李传刚,等.索利那新加坦索罗辛治疗膀胱过度活动症的疗效分析〔J〕.中华泌尿外科杂志，2011；32(8)：532-4.

10Herbison P,Hay-Smith J，Ells G，etal.Effectiveness of anticholinergie drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder：systematic review〔J〕.BMJ，2003；326：841-4.

11Yamaguchi O,Kakizaki H，Homma Y，etal.Solifenacin as add on therapy for overactive bladder symptoms in men treated for lower urinary tract symptoms-ASSIST，randomized controlled study〔J〕.Urology，2011；78：126-33.

12吴宗林.耿和托特罗定和坦索罗辛联合治疗良性前列腺增生〔J〕.中华男科学杂志，2009；15(7)：639-41.

〔2014-08-29修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

辛士永(1983-)，男，主治医师，硕士，主要从事泌尿系肿瘤治疗研究。

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A

1005-9202(2016)17-4293-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.079

1滨州医学院第一附属医院泌尿外科