地塞米松联合血小板生成素及环孢素治疗免疫性血小板减少症的疗效观察

郭宏岗，王佳佳，岑 坚，刘 毅，沈建良

地塞米松联合血小板生成素及环孢素治疗免疫性血小板减少症的疗效观察

郭宏岗，王佳佳，岑 坚，刘 毅，沈建良

目的 探讨大剂量地塞米松（dexamethasone，DXM）联合重组人血小板生成素（recombinanthuman thrombopoietin，rhTPO）及环孢素（ciclosporin，Cs）治疗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）的疗效。方法 将55例ITP患者随机分为2组，观察组使用DXM、rhTPO及Cs，对照组使用DXM、rhTPO，对比2组近期疗效、远期疗效及不良反应。结果 2组近期疗效差异无统计学意义，远期疗效观察组明显优于对照组（P＜0.05）；2组各有1例因DXM不良反应减量使用。结论 对使用DXM和rhTPO近期疗效良好的ITP患者，加用Cs治疗后可提高远期疗效。

免疫性血小板减少症；血小板生成素；环孢素；联合治疗

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种以外周血血小板减少为特性的获得性自身免疫性疾病，以皮肤和（或）黏膜出血为主要临床表现，出血风险随着年龄的增长而增加。目前临床针对ITP的首选治疗方案为糖皮质激素。虽然绝大多数ITP对糖皮质激素反应佳，但停药后易复发。据报道，约30%的患者使用激素治疗无效或治疗过程中复发，约60%患者在停药后1年内复发［1］。针对复发的ITP目前有多种二线方案可选择。本研究旨在寻找一种治疗ITP的方法，不但要使患者血小板计数在短时间内升至正常，而且要长时间维持在安全范围。作者就海军总医院及解放军第一五五中心医院血液科于2013年1月—2015年10月收治的55例ITP患者应用大剂量地塞米松（dexamethasone，DXM）联合重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）及环孢素（ciclosporin，Cs）治疗，对疗效及不良反应观察结果进行分析。

1　资料与方法

1.1临床资料 选择2013年1月—2015年10月海军总医院及解放军第一五五中心医院血液科收治的55例初诊或复发ITP患者作为研究对象，男性17例、女性38例，中位年龄39（14～85）岁，初诊20例、复发35例。47例有不同程度皮肤或（和）黏膜出血，所有患者骨髓巨核细胞均有成熟障碍，伴或不伴有巨核细胞增多，肝肾功能正常，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒检测均阴性。所有患者遵循自愿原则且知情同意。入组标准:①12岁以上；②至少2次检测血小板计数在30×109/L以下；③符合中华医学会血液学分会血栓与止血学组ITP诊断标准［2］；④既往未使用rhTPO及Cs治疗。排除标准:①合并顽固性高血压、癲痫、严重糖尿病、消化道出血、严重感染、妊娠；②其他原因引起的血小板减少；③存在血栓或有血栓病史。55例随机分为2组:对照组29例，男性10例、女性19例，初诊12例、复发17例，中位年龄37.0（14～79）岁；观察组26例，男性7例、女性19例，初诊8例、复发18例，中位年龄39.5（12～85）岁。

2　结果

2.1一般情况 2组用药后第4、7、14天血小板计数情况见表1，2组近期疗效差异无统计学意义（P＞0.05），第14天时有效率均较高（表1）；观察组远期疗效在第1、2、3、6个月时均优于对照组（P＜0.05，表1）。

2.22组中初诊患者疗效 2组初诊患者第4、7、14天时有效率差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）；第1个月时观察组与对照组有效率差异无统计学意义（P=0.051），第2、3、6个月时观察组均优于对照组（P＜0.05，表2）。

2.32组中复发患者疗效 2组复发患者第4、7、14天时有效率差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）；第1、6个月时观察组与对照组比较有效率差异无统计学意义（P＞0.05），第2、3个月时观察组有效率均优于对照组（P＜0.05，表3）。

2.4不良反应 对照组中1例因使用DXM（2 d）致血糖增高明显（＞33.3 mmol/L），观察组中1例使用DXM（2 d）并发严重失眠，其余患者治疗期间检测血糖、血压、肝肾功能等均无明显异常。所有患者未因使用rhTPO和Cs不良反应停用药物。

表1　2组短期血小板计数、治疗疗效

表2　初诊患者治疗疗效［n（%）］

表3　复发患者治疗疗效［n（%）］

3　讨论

ITP是一种以外周血血小板减少为特性的获得性自身免疫性出血性疾病。骨髓巨核细胞成熟障碍伴有或不伴有巨核细胞增多。据流行病学调查，每年每百万人口大约新增病例30人［4］。通过多年的临床观察发现并不是所有的ITP患者均有出血症状，部分患者仅出现血小板计数的减少而无出血症状。据于此，ITP国际工作组将该疾病正式命名为免疫性血小板减少症［5］。糖皮质激素作为初诊成人ITP一线治疗药物，大多数患者会取得良好的治疗效果。但约30%患者糖皮质激素治疗无效或治疗过程中复发，或需要较大剂量的糖皮质激素才能维持疗效从而引起明显的不良反应［5-6］；另有相当一部分患者在治疗结束后1年至数年内再次复发。对于这部分患者，目前尚没有确定标准的治疗方案。

按照2013年ITP国内专家共识（修订版）［2］，诊断难治性ITP需同时满足:①脾切除后无效或者复发；②仍需要治疗以降低出血的风险；③除外其他引起血小板减少的原因。由于相当一部分经糖皮质激素治疗无效的ITP患者难以接受脾切除手术或伴有手术禁忌证无法完成手术，所以本研究中部分复发的患者可能是潜在的难治性ITP患者。但也有学者认为，难治性ITP应当包括不接受手术或伴有手术禁忌证而激素治疗无效或复发的患者［7］，对于该部分患者可选用RTX、免疫抑制剂、rhTPO、长春新碱、白介素-11（interleukin-11，IL-11）二线药物治疗。

RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗CD20单抗，目前已经作为治疗难治性ITP二线治疗方案之一［8］。一项系统性回顾性研究表明，RTX的完全反应率（血小板计数≥150×109/L）为44%，总有效率（血小板计数≥50×109/L）为62%［9］，治疗反应从3周到6个月不等，因RTX价格昂贵，短时间内难以在国内普及。Cs是钙依赖磷酸酶抑制剂，治疗ITP的作用机制主要是可逆性抑制细胞介导的异基因免疫和自身免疫反应，调节ITP患者体内失衡的T细胞亚群，抑制辅助T细胞和细胞毒T细胞的活性，从而抑制B淋巴细胞产生抗体，间接抑制体液免疫，使血小板破坏减少［10］。Cs主要作用于ITP患者的淋巴细胞增殖早期，不产生骨髓抑制，故用来治疗ITP时会起效较慢。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）进入人体血液后与造血干细胞、巨核细胞及巨核细胞祖细胞上的TPO受体结合［11］，从而刺激巨核细胞增殖和血小板的生成［12］。糖皮质激素治疗ITP的主要机制是通过细胞凋亡抑制淋巴细胞和巨噬细胞降低对血小板的破坏［13］，但停药后血小板计数会逐渐下降［14］，糖皮质激素和TPO均能快速升高ITP患者的血小板计数，但停药后不能长时间维持；使用免疫抑制剂或RTX治疗ITP，往往起效周期较长，不能短时间内升高血小板计数［15］，在此期间患者仍有很大的出血风险。故对ITP患者的治疗目的，尤其是复发性和难治性ITP患者，不但要使其血小板计数迅速提升，而且要长期维持在安全范围。目前，国内外尝试联合治疗方案有IL-11+Cs、DXM+rhTPO、DXM+Cs、DXM+RTX、RTX+rhTPO。

范玮等［16］对36例ITP患者观察，观察组18例使用DXM联合rhTPO治疗，对照组单独使用DXM，发现观察组疗效优于对照组，且TPO的使用会相应地减少糖皮质激素的用量，从而不良反应相对减少，但并未对2组作远期疗效的对比。Cui等［7］曾使用rhTPO联合Cs治疗难治性复发的ITP患者36例，发现联合治疗组与单纯使用rhTPO组在2周内血小板计数均有明显升高，2组差异无统计学意义；联合治疗组3个月内复发率较对照组明显降低，但并没有观察组3个月后的数据。庄万传等［17］对观察组40例使用IL-11联合Cs治疗激素无效或复发的ITP，对照组20例采用长春新碱协同人免疫球蛋白治疗；开始用药前2组血小板计数差异无统计学意义，用药后第4、7、14、21天及第1、3、5、12个月，观察组血小板计数较对照组高（P＜0.05）；第1、3、5、12个月观察组的有效率也高于对照组；第12个月时，对照组总有效率25%，观察组总有效率52.5%。提示IL-11联合Cs治疗激素无效或复发的ITP远期疗效满意、安全性良好，可作为二线方案。

本研究应用DXM、rhTPO、Cs三药联合治疗ITP与DXM联合rhTPO治疗进行比较，2组均有初诊和复发患者，2组性别、年龄、初诊及复发患者比例、治疗前血小板计数差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，发现三药联合观察组近期疗效与对照组比较差异无统计学意义，但远期疗效明显优于对照组（P＜0.05）。本研究还分别观察了2组中初诊和复发患者的近期及远期疗效，初诊患者观察组与对照组近期疗效差异无统计学意义，远期疗效第1个月时观察组有效率100.0%与对照组有效率58.3%差异无统计学意义（P=0.055），但在第2、3、6个月时观察组疗效均明显优于对照组（P＜0.05）；复发患者观察组与对照组近期疗效差异均无统计学意义（P＞0.05），第1、6个月时观察组与对照组有效率差异无统计学意义（P＞0.05），第2、3个月时观察组疗效均优于对照组（P＜0.05）。

本研究样本量相对较少，可能会影响统计学的准确性，仍需继续收集临床病例进行大样本研究。ITP治疗首选糖皮质激素，对于使用糖皮质激素早期有效者加用Cs可使更多的患者维持疗效。对于激素无效或停用激素后血小板计数出现呈下降趋势的患者，再次使用激素并联用TPO和Cs能使多数ITP患者血小板计数在较长时间内维持正常水平。考虑到使用糖皮质激素联用rhTPO或单用糖皮质激素治疗初诊的ITP虽然能取得较高的近期有效率，但多数患者会在停药后3个月内血小板计数出现下降［19］，故也可尝试对初诊的ITP患者使用三药联合治疗，以获得长期缓解。

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Efficacy of dexamethasone in combination w ith thrombopoietin and ciclosporin in the treatment of immune thrombocytopenia

GUO Honggang1，2，WANG Jiajia3，CEN Jian2，LIU Yi2，SHEN Jianlian2
（1.Postgraduate School，Anhui Medical University，Hefei Anhui230032，China；2.Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Department of Hematology，the 155th Central Hospital of PLA，Kaifeng He’nan 475003，China）

Objective To investigate the treatment efficacy of immune thrombocytopenia（ITP）by high-dose dexamethasone combined with thrombopoietin and ciclosporin（Cs）.M ethods Fifty-five cases of immune thrombocytopenia patientswere randomly divided into two groups，the observation group with dexamethasone，recombinant human thrombopoietin（rhTPO）and Cs，and the control group with dexamethasone and rhTPO.The short-term effect，long-term efficacy and side effects between the two groups were compared.Results There were no significant differences in short-term effect，long-term efficacy in observation group was significantly better than that in the control group.One case in each group reduce the dosage of dexamethasone for side effects.Conclusion Addition of Cs in patientswith ITP who have recent good effects after the use dexamethasone and rhTPO can improve the long-term effectiveness.

Immune thrombocytopenia（ITP）；Thrombopoietin；Ciclosporin（Cs）；Combination therapy

R558.2

B

2095-3097（2016）05-0279-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.007

230032安徽合肥，安徽医科大学研究生学院（郭宏岗）；100048北京，海军总医院血液科（郭宏岗，岑 坚，刘 毅，沈建良）；475003河南开封，解放军第一五五中心医院血液科（王佳佳）

1.2方法

1.2.1治疗方案 对照组（29例）:静脉滴注DXM 40 mg/d，第1～4天，皮下注射rhTPO 300 U/（kg· d），疗程1～14 d（血小板计数恢复至100×109/L以上或出现世界卫生组织不良反应分级标准3级以上的反应时随时停用，无论有效与否最多使用14 d）。观察组（26例）:DXM、rhTPO用法同对照组，同时口服Cs 2～4 mg/（kg·d），分2次，维持Cs的血药质量浓度在150～300 ng/mL之间，疗程3～6个月。2组患者中近期（第14天）无效者，均改为其他治疗方案。观察组在观察期间复发的患者，可根据患者既往治疗措施及患者意愿，采取包括脾切除、利妥昔单抗（rituximab，RTX）、长春新碱等其他治疗方案。观察组在3个月内达完全反应者，逐渐减量Cs，并根据检测血小板计数维持适当的剂量；在3个月内部分反应者，维持现有口服Cs剂量；3个月治疗无效者，改为其他治疗方案。2组血小板计数≤10×109/ L或出现明显出血倾向时可输注血小板或冲击免疫球蛋白进行急救。

1.2.2临床观察和评估 分别在治疗前和治疗第4、7、14天及第1、2、3、6个月检测2组血小板计数，观察临床疗效和不良反应。开始用药后第4、7、14天治疗有效率是对患者近期疗效的评价，开始用药后第1、2、3、6个月治疗有效率是对患者远期疗效的评价。开始用药后观察所有患者的不良反应，监测血压、血糖、血常规、肝肾功能，观察组患者每个月至少检查1次Cs质量浓度。

1.2.3疗效评价 根据评价标准［3］进行疗效分析:①完全反应（complete remission，CR）:用药后血小板计数≥100×109/L、无明显出血症状。②部分反应（partial remission，PR）:用药后血小板计数＞30× 109/L或者是治疗前血小板计数2倍以上且无出血症状。③无效:治疗后血小板计数≤30×109/L或者血小板计数增加不到治疗前的2倍或者有出血症状。治疗有效为CR+PR。复发:①若患者原来为CR，当血小板计数低于100×109/L或者出血；②若患者原来为PR，当血小板计数低于30×109/L或者血小板计数减少超过50%或者有出血。

1.3统计学处理 应用SPSS 13.0软件，计量资料以中位数表示，2组有效率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

（2016-04-11 本文编辑:徐海琴）