替加环素治疗脓毒症63例临床分析

沈建良，刘 毅，谢邦铁，张志成，韩志海，王育红

替加环素治疗脓毒症63例临床分析

沈建良，刘 毅，谢邦铁，张志成，韩志海，王育红

目的 评估替加环素治疗脓毒症的疗效与安全性，提出改进措施。方法 回顾性分析63例曾使用替加环素治疗脓毒症患者的临床资料。结果 患者使用替加环素前热程5～135 d、中位时间21 d，既往抗感染时间3～135 d、中位时间19 d，66.7%的患者曾使用3种以上抗菌药物（不包括抗真菌药物）。感染部位主要为肺部。39例检出病原菌55株，革兰阴性菌占78.2%，检出率最高的2种病原菌为鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，多药耐药和广泛耐药菌共51株（92.7%）。96.8%的患者使用替加环素联合其他抗菌药物，最常联合的抗菌药物为抗革兰阴性菌药物。替加环素使用时间4～36 d、中位9 d，总有效率23.8%。中位退热时间8 d。病原菌体外药敏结果及联合使用的抗菌药物种类、数量、是否合用糖皮质激素均对替加环素的疗效无明显影响，但替加环素用药时间≥9 d者有效率明显高于＜9 d者（χ2=7.007，P=0.008）。不良反应主要见于消化系统，发生率低。结论 替加环素治疗脓毒症的有效率不高，剂量、用法尚需改进，不良反应轻微。

替加环素；脓毒症；疗效；安全性

1　资料与方法

1.1临床资料 共纳入海军总医院2014年1月—2015年7月收治并使用过替加环素抗感染的脓毒症患者63例。纳入标准:符合脓毒症诊断标准［1］，经广谱抗生素抗感染治疗无效，替加环素使用时间超过72 h。广谱抗生素抗感染治疗遵循原卫生部2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》。存在以下情形的患者使用替加环素:不短于72 h的广谱抗生素治疗下，体温控制不佳，且病原学监测阴性；细菌药敏结果提示为MDR或广泛耐药（extensivelydrug resistant，XDR）。患者一般资料见表1。

1.2定义 发热:腋温≥37.2℃，或单次口腔温度≥38.3℃，或口腔温度≥38.0℃持续超过1 h。脓毒症［1］在感染的基础上出现以下指标中的2项及2项以上:①口腔温度＞38.3℃或＜36℃；②心率＞90/ min；③呼吸＞20/min，或通气过度二氧化碳分压＜32 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）；④白细胞计数＞12.0× 109/L或＜4.0×109/L，或中性粒细胞＞0.7；⑤意识改变、明显水肿，或液体正平衡＞20 mL/kg超过24 h；⑥血糖＞11 mmol/L，但无糖尿病史。MDR指细菌对抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药。XDR指除1～2类抗菌药物敏感外，细菌对其他所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）。全耐药细菌指细菌对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。血流感染指发热患者血培养阳性，排除污染可能，且不存在其他明确的感染灶。药物性肝损害［2］:①肝细胞损伤型，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥2×正常上限（upper limits of normal，ULN），或R≥5［R为 ALT/ULN与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）/ULN的比值］；②胆汁淤积型: ALP≥2×ULN或R≤2；③混合型:ALT≥2×ULN和ALP升高，2＜R＜5。

表1　63例脓毒症患者一般资料

1.3方法

1.3.1疗效判断 有效:在未用任何退热药物的情况下，体温正常持续至少72 h，且临床症状改善，感染灶缩小或未见增大。无效:体温未见好转，或体温正常持续时间未超过72 h。

1.3.2替加环素用量、用法 本组病例所用替加环素均为美国惠氏公司生产的注射用替加环素，规格每支50 mg，初始剂量100 mg，维持剂量50 mg，每12 h 1次，静脉滴注、维持30～60 min。有效者体温正常5～7 d后停药。

1.4统计学处理 应用SPSS 17.0软件，计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床特征 替加环素治疗前，63例C反应蛋白均数为128.94 mg/L，44例（69.8%）血清降钙素原（procalcitonin，PCT）水平高于0.5 mg/L（由于本单位PCT检测为半定量方法，无法统计均数或中位数）。替加环素治疗前的热程5～135 d、中位时间21 d。在应用替加环素进行抗感染治疗前，所有病例均曾使用过不同种类的抗感染药物（不包括抗病毒药物），具体情况见图1。既往抗感染时间3～135 d、中位时间19 d。曾使用3种以上抗菌药物（不包括抗真菌药物）42例（66.7%）。共有55例（87.3%）行经外周静脉置入中心静脉导管，2例（3.2%）腹腔放置引流管，6例（9.5%）长期接受免疫抑制剂治疗。感染部位分布见图2。

图1　63例曾用抗菌药物

图2　感染部位分布

2.2病原学检查 39例共检出病原菌55株；其中，痰培养31株、血培养14株、腹水培养3株、穿刺液培养3株、分泌物培养2株、咽拭子培养1株、气管涮片培养1株，革兰阴性菌43株（78.2%）、革兰阳性菌 12株（21.8%），敏感菌株 4株（7.3%）、MDR菌32株（58.2%）、XDR菌19株（34.5%）。不同病原菌药敏情况见图3。

图3　病原菌药敏

2.3联合用药情况 在使用替加环素的同时，61例（96.8%）联合了其他抗菌药物，其中联合抗革兰阴性菌药物55例（87.3%）、联合抗革兰阳性菌药物14例（22.2%）、联合抗真菌药物33例（52.4%），7例（11.1%）同时联合以上3类抗菌药物。抗菌药物联合应用情况见图4～6。

图4　联合抗革兰阴性菌药物

图5　联合抗革兰阳性菌药物

图6　联合抗真菌药物

2.4疗效评估 63例使用替加环素的时间4～36 d、中位时间9 d；有效15例、无效48例，有效率23.8%。有效者退热时间3～22 d，中位退热时间8 d。有效病例治疗前的C反应蛋白均数142.15mg/ L，治疗后均数降至19.32 mg/L。15例有效病例中14例（93.3%）PCT降至0.5 mg/L以下。39例病原菌检查阳性患者中，XDR菌18例，有效3例；MDR菌18例，有效3例；SEN菌3例，有效2例。合用其他抗菌药物以及糖皮质激素对疗效的影响见表2。替加环素用药时间9 d以上有效率36.1%，小于9 d有效率7.4%，差异有统计学意义（χ2=7.007，P= 0.008）。

表2　可能影响疗效的相关因素

2.5不良反应替加环素用药过程中，1例（1.6%）出现混合型肝损害（高度相关）、1例出现腹泻（1.6%）、2例（3.2%）出现恶心伴呕吐，所有病例均对症处理后好转，患者均可耐受。无一例因不良反应而停药，无药物相关死亡病例。

3　讨论

替加环素为首个应用于临床的新一代甘氨酰四环素，是米诺环素的衍生物。替加环素进入人体后，与细菌核糖体30S小亚基非共价键结合，阻断了细菌核糖体A位与氨基酰-tRNA结合，通过终止氨基酸向肽链转位，阻断蛋白合成，从而抑制细菌增殖。在与核糖体30S亚基A位结合时，还可结合核糖体H34位点，使结合更加牢固。研究表明，替加环素抑制细菌蛋白合成能力是米诺环素的3倍，相当于四环素作用的20倍［3］。替加环素具有2个显著特征:一是具有广泛的抗菌活性，可覆盖大多数革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌（铜绿假单胞菌除外）；二是具有可靠的肝肾安全性，肾功不全、轻中度肝损害或老年患者无须调整使用剂量。2005年美国食品和药品管理局批准用于治疗成人复杂性腹腔感染和成人复杂性皮肤及软组织感染，2009年被批准用于获得性细菌性肺炎的治疗。

替加环素具有超广谱抗菌活性，特别是对耐药致病菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和对糖肽类抗生素敏感性下降的葡萄球菌均具有非常高的活性。替加环素对产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌以及大部分脆弱拟杆菌在内的多数肠杆菌属也具有活性，因此也被目标性应用于MDR、XDR菌感染。目前，替加环素已应用于老年社区获得性肺炎［4］、呼吸机相关肺炎［5-6］、血液病继发感染［7-9］、异基因造血干细胞移植后感染［10］、加强监护病房的各种感染［11-12］、骨关节感染［13］，尤其是各种MDR、XDR菌引起的各部位感染［14-15］，显示出了良好的治疗效果。

本研究表明，在使用替加环素时，是否联用其他各种抗菌药物，联用抗菌药物种类多少，均对替加环素疗效不产生明显影响，与胡星星等［9］报道结果一致，但与其他文献结果不一致［8，14］。由于替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药，因此临床应用中一般均联合能覆盖此菌的抗菌药，如头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦等抗菌药物。文献报道，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦与单用替加环素比较，可明显提高对XDR鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的临床疗效［14］。体外药敏分析表明，替加环素与阿米卡星、美罗培南联用具有协同作用［16］。因此，目前仍推荐联合其他能覆盖铜绿假单胞菌的抗菌药物联合抗细菌治疗。

本研究表明，海军总医院替加环素经验性治疗脓毒症的疗效为23.8%，明显低于文献报道［9，11］。分析原因有以下几个方面:①用药时机偏晚，由于病原菌检出率较低，加之药敏结果报告较晚，本组2/3的病例在使用替加环素前，已使用3种以上抗菌药物，无效后才选用替加环素。②本组病例感染程度较重，且多数为肿瘤病例（尤其是恶性血液病），患者免疫功能低下。③给药剂量偏小，替加环素说明书推荐剂量为首剂100 mg，以后50 mg、12 h 1次。体外药敏研究表明，替加环素对于鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度值高于常规治疗剂量所能达到的浓度［17］。Burkhardt等［18］指出，从药物代谢动力学的角度来看，替加环素治疗肺炎的剂量可能不足。2013年Ramirez等［19］报道，大剂量用替加环素可明显提高疗效，且未增加不良反应。国内也报道了增加剂量带来的益处［20］。因此，对于MDR菌引起的较重感染，应增加用药剂量，以获得更好疗效。本组病例无一例超剂量使用替加环素，尽管有些病例感染很重。④XDR菌患者比例高，39例检出病原菌的患者中，18例病原菌为XDR菌，占46.2%。⑤由于海军总医院并未常规进行替加环素药敏试验，不排除部分XDR菌对替加环素耐药。

替加环素虽然具有超广谱抗菌活性，但对于某些病原菌，也有一定的耐药发生率。茅国峰等［21］研究表明，从重症监护室分离的耐碳青霉烯类药物的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，替加环素的敏感性分别为93.3%和89.0%。闻海丰和秦瑾［16］报道，替加环素体外药敏分析发现，对于临床分离的鲍曼不动杆菌，其耐药率为28%。宋珈［22］研究表明，替加环素耐药肺炎克雷伯菌占分离菌总数35.0%。随着替加环素使用的增加，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等均可对其产生耐药［23-24］。替加环素耐药机制尚未十分明确，流出泵AcrAB和Oqx-AB的基因表达增加是替加环素产生耐药的可能机制之一［25-26］。

替加环素常见不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、肝脏衰竭、低血糖及血清ALT、γ-谷氨酰基转移酶升高，少见不良反应有胆汁淤积、黄疸、国际标准化比值增高、恶性大疱性多形红斑［27］。本研究的不良反应包括恶心、呕吐（3.2%）、腹泻（1.6%）和肝功受损（1.6%），发生率低于文献报道［7］。

由于样本量有限，虽然在SEN菌、耐药菌间疗效显示出差异，但无统计学意义。本研究表明，替加环素用药时间与其有效率存在相关性，与Montravers等［11］的研究结果一致。本研究提示，替加环素在治疗脓毒症患者时，应注意以下几点:①尽早使用，只要临床怀疑有MDR菌可能，不必等待细菌学证据，即应经验性应用；②用药时间要足够，不能过早停药，最好在10 d左右；③应联合用药，尤其应联合能覆盖铜绿假单胞菌的抗菌药物，如头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、美罗培南等；④必要时可超剂量使用，如75 mg或100 mg，12 h 1次，但应注意不良反应。

本研究主要为描述性、回顾性分析，大部分患者联合应用了其他抗菌药物，有可能将其他药物的疗效误判为替加环素的疗效，从而使结果产生偏差。今后应增加样本量，设计前瞻性、多中心、随机、对照研究。

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The analyses of the clinical data from 63 casesw ith sepsis treated by tigecycline

SHEN Jianliang1，LIU Yi1，XIE Bangtie2，ZHANG Zhicheng3，HAN Zhihai4，WANG Yuhong5
（1.Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；
2.Center of Computer，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Intensive Care Unit，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；4.Department of Respiratory，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；5.Department of General Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of tigecycline for the treatment of sepsis，and propose somemeasures for improving its efficacy.M ethods Clinical data of 63 cases with sepsis treated by tigecyclinewere analyzed retrospectively.Results The febrile period for these patients ahead of the administrations of tigecycline was from 5 to 135 dayswith amedian of 21 days. The time for antimicrobial treatment pre-tigecycline was 3 to 135 days with a median of 19 days. 66.7%of the patients had2=7.007，P=0.008）.The incidence of the adverse events occurringmainly in digestive system was low.Conclusion The response rate of tigecycline in the treatment of espsis was relatively low，and the strategy of the administrations of tigecycline should be improved.The adverse eventsweremild.

three ormore kinds of antibacterial agents（excluding antifungal agents）ahead of tigecycline treatment.The predominant infectious position was lung.55 strains had been detected from 39 cases，and 78.2%of them were gram-negativemicroorganisms.The twomost frequently detected pathogenswere Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa.51 strains of MDR and XDR were documented and occupied 92.7%of all strains.96.8%of cases had

the combination therapy of tigecycline and other antibacterial agents.Themost frequently combined antibacterial agentswere the drugs against gram-negative pathogens.The duration of the administrations of tigecyclinewas 4 to 36 dayswith amedian of9 days.The overall response rate for tigecycline was 23.8%，and themedian febricide time was 8 days.The efficacy of tigecycline were not affected by the ex vivo susceptibility of the pathogens，the kinds and numbers of the combined antibacterial agents，and the usage of steroids，but the efficacy of tigecycline used for 9 days ormorewas significantly better than that for less than 9 days（χ

Tigecycline；Sepsis；Efficacy；Safety

R978.1+4；R631.2

B

2095-3097（2016）05-0274-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.006

100048北京，海军总医院血液科（沈建良，刘 毅），计算机中心（谢邦铁），重症医学科（张志成），呼吸科（韩志海），普通外科（王育红）

目前在我国多药耐药（multidrug resistant，MDR）菌发生率逐年上升，耐药菌的产生，增加了抗菌药物的选择压力，也使治疗效果更加不确定。脓毒症是指由病原体感染引起的全身炎症反应综合征，是临床上常见的急危重症之一。耐药菌所致的脓毒症是目前临床治疗上的一大难题。新一代超广谱抗菌药物——替加环素的出现，使临床医生有了对付MDR菌的有力武器。然而，目前替加环素用于治疗脓毒症的效果及不良反应如何、怎样进一步提高疗效，为此作者回顾性分析近2年海军总医院各科室收治的、曾使用替加环素治疗的脓毒症患者63例临床资料。

（2016-04-07 本文编辑:徐海琴）