新型含氨基酸官能团的香豆素衍生物的合成

王均胜, 韩小琴, 朱燕舞, 王　燕, 邓　宁, 何建波

(合肥工业大学 化学与化工学院，安徽 合肥　230009)



新型含氨基酸官能团的香豆素衍生物的合成

王均胜, 韩小琴, 朱燕舞*, 王燕, 邓宁, 何建波

(合肥工业大学 化学与化工学院，安徽 合肥230009)

以L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和组氨酸为原料，在Me3SiCl-MeOH(Ⅲ)体系中反应合成了相应的甲酯盐酸盐(2a～2d);以7-羟基香豆素为原料，经两步反应制得7-(乙酸氧基)香豆素(6); 6与3a经酰胺化反应合成了一种新型的香豆素衍生物——N-乙酰基-(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯，其结构经1H NMR,13C NMR和FT-IR表征。

L-苯丙氨酸; 氨基酸甲酯盐酸盐; 7-羟基香豆素; 香豆素衍生物; 合成

香豆素衍生物是重要的氧杂环化合物，在医药、农药、有机光敏染料、太阳能电池和荧光传感器等领域均有广泛应用[1-6]。通过在香豆素的6-或7-位引入给电子基团，3-或4-位引入吸电子基团，可制得具有“推—拉”电子体系的衍生物[7]。该类化合物在紫外光激发下，其香豆素母体可产生分子内电荷转移，导致电子云重新分配，发射出较强的荧光光谱。Subarna[8]和Zhang[9]等合成了含有类似结构的新型香豆素衍生物，与金属离子有显著的相互作用。

氨基酸甲酯盐酸盐其有水溶性较好，稳定性较高，便于保存使用等特点[10]。在生物合成化学、药物化学、食品加工和光学活性材料等领域有重要应用[11-14]。氨基酸衍生物用于荧光分子传感器设计已有诸多成功的先例。Elisabete等[15]将丙氨酸与3-羧基香豆素发光团相连，制得含酰胺键的新型香豆素化合物，对碱性化合物有较强的荧光猝灭现象。徐括喜等[16]以L-丙氨酸和2，7-二萘酚为原料，合成了两种含萘基团的手性荧光化合物。该化合物对二苯甲酰酒石酸具有手性识别作用。

Scheme 1

本文以L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和组氨酸为原料，在Me3SiCl-MeOH(Ⅲ)体系中反应合成了相应的甲酯盐酸盐(2a～2d);以7-羟基香豆素为原料，经两步反应制得7-(乙酸氧基)香豆素(6); 6与3a经酰胺化反应合成了一种新型的香豆素衍生物——N-乙酰基-(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯，其结构经1H NMR,13C NMR和FT-IR表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪；VNMRS 600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 6700型红外分析仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯,其中无水乙醇，使用前于-10 ℃冰冻6 h。

1.2合成

(1) 2a～2d的合成(以2a为例)

在单口烧瓶中加入1a 3.58 g(20 mmol)和无水甲醇10 mL，滴加三甲基氯硅烷0.6 mL(4.0 mmol)，滴毕，回流(50 ℃)反应5 h。蒸除过量甲醇，用乙醚重结晶得白色固体2a 3.4 g，收率93%， m.p.155.5～156.5 ℃；1H NMRδ： 7.15～7.30(m, 5H, ArH), 3.69(s, 3H, CH3), 3.77(dd,J=2.3 Hz, 7.1 Hz, 1H, CH2), 2.96(m, 2H, CH), 1.62(s, 2H, NH2)； FT-IRν: 3 480, 3 030, 2 975, 2 858, 1 744, 1 578, 1 494, 1 439, 1 242, 810 cm-1。

用类似的方法合成白色固体2b～2d。

2b： 4.7 g，收率93%， m.p.217.8～219.4 ℃；1H NMRδ: 7.02～7.35(m, 4H, ArH), 3.63(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 3.22～3.30(m, 2H, CH2), 4.2(t,J=6.2 Hz, 1H, CH), 11.07(s, 1H, NH), 7.48(d,J=7.9 Hz, 1H, 五元环-H)； FT-IRν: 3 302, 3 255, 2 990, 2 938, 2 857, 1 745, 1 575, 1 497, 1 430, 1 220, 1 100, 803, 722 cm-1。

2c： 4.3 g，收率92%， m.p.192.2～193.2 ℃；1H NMRδ： 6.69～6.99(m, 4H, ArH), 3.65(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 2.95～3.02(m, 2H, CH2), 4.14(t,J=6.4 Hz, 1H, CH), 9.41(s, 1H, OH)； FT-IRν: 3 378, 3 028, 3 009, 1 740, 1 600, 1 580, 1 500, 1 450, 1 220, 830 cm-1。

2d： 3.7 g，收率89%， m.p.203.2 ～204.8 ℃；1H NMRδ： 8.76(s, 1H, 五元环-H), 7.48(s, 1H, 五元环-H), 3.7(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 3.21～3.29(m, 2H, CH2), 4.43(t,J=7.0 Hz, 1H, CH), 9.02(s, 1H, NH)； FT-IRν: 3 510, 3 167, 2 971, 1 740, 1 618, 1 430, 1 280, 1 140 cm-1。

(2) 3a的合成

在单口烧瓶中加入2a 1 g(4 mmol)，三乙胺15 mL(4 mmoL)和二氯甲烷8 mL，搅拌反应30 min(溶液澄清)，蒸除溶剂得白色固体3a。

(3) 5的合成

氮气保护下，在三口烧瓶中加入碳酸钾7.0 g(50 mmol), 4 4.1 g(25 mmol)，丙酮100 mL和溴乙酸乙酯2.7 mL，回流(60 ℃)反应5 h。抽滤，滤液旋蒸除溶，剩余物用乙醇重结晶，于50 ℃干燥得淡黄色固体5 5.0 g，收率81%， m.p. 113.3～114.3 ℃；1H NMRδ： 7.61(d,J=9.5 Hz, 1H), 7.37(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.85(dd,J=8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.73(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.23(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.25(q,J=7.1 Hz, 3H), 1.27(t,J=9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H);13C NMRδ： 168.3, 160.8, 160.3, 155.2, 144.3, 129.6, 113.0, 112.9, 112.7, 101.6, 65.0, 60.9, 14.1; FT-IRν: 3 069, 2 996, 2 945, 2 922, 2 843, 1 752, 1 718, 1 397, 1 289, 1 124, 1 059 cm-1。

(4) 6的合成

在三口烧瓶中加入5 0.67 g(2.7 mmol)和乙醇15 mL，搅拌使其溶解；加入5%NaOH溶液2.16 mL，回流反应2 h。旋蒸除溶，剩余物用水溶解，用6 moL·L-1盐酸调至pH 1～2，抽滤，滤饼用冷水洗涤，于50 ℃干燥得白色固体6 0.5 g，收率85%， m.p.207.6～209.4 ℃；1H NMRδ： 13.15(s, 1H), 7.97(d,J=9.5 Hz, 1H), 7.62(d,J=5.8 Hz, 1H), 6.99～6.91(dd,J=2.6 Hz, 8.2 Hz， 2H), 6.29(dd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.16(q,J=7.1 Hz, 3H), 1.20(t,J=7.1 Hz, 2H)；13C NMRδ: 172.7, 163.9, 163.3, 158.3, 147.4,132.6, 115.9, 115.8, 115.7, 104.6, 67.9。

(5) 7的合成

冰浴冷却下，在烧瓶中加入6 0.22 g(1 mmol)，二氯甲烷10 mL，1-羟基苯并三唑(HOBT) 0.12 g(1 mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC) 0.21 g(1 mmol)，搅拌1 h得溶液A。在另一烧瓶中加入3a 0.18 g(1 mmol)，二氯甲烷10 mL和三乙胺1.5 mL，于室温搅拌1 h得溶液B。搅拌下，于室温混合A和B，反应24 h。过滤，滤饼旋蒸除溶，剩余物用水洗涤，无水硫酸镁干燥，用乙醚重结晶后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]纯化得淡黄色固体7 0.2 g，收率53%， m.p.181.4～182.4 ℃；1H NMRδ: 7.05～7.23(m, 5H, ArH), 6.76(d,J=2.0 Hz, 1H, 1-H), 6.80(dd,J=2.1 Hz, 6.0 Hz, 1H, 2-H), 7.39(t,J=10.5 Hz, 1H, 3-H), 6.25～6.30(dd,J=4.2 Hz, 6.3 Hz,1H, 4-H), 7.63(t,J=9.8 Hz, 1H, 5-H), 3.02～3.26(m,J=14.0 Hz, 2H, CH2), 3.74(s, 3H), 4.48～4.56(m,J=14.7 Hz, 2H, CH2), 4.94(dd,J=2.4 Hz， 13.9 Hz, 1H, CH), 6.86(d,J=8.0 Hz, 1H, NH);13C NMRδ： 174.7, 170.3, 163.8, 163.3, 158.2, 147.4, 140.2, 132.5, 132.1, 131.3, 129.6, 116.0, 115.9, 104.6, 69.8, 56.4, 55.1, 39.4, 36.5。

2　结果与讨论

2.12的合成条件优化

(1) 反应体系

以2的合成为例，研究了体系Ⅰ～Ⅲ对收率的影响。Ⅰ反应时间较长(10 h)，收率46%；Ⅱ反应时间较短(3 h)，但需使用二氯亚砜，实验条件要求较苛刻，收率60%；Ⅲ反应条件易于控制，操作简单，反应时间适中(5 h)，收率93%。因此，选择Ⅲ作为合成2的反应体系。

(2) 反应温度

以Ⅲ为反应体系，研究了反应温度对2收率的影响，结果见表1。由表1可见，在一定范围内，反应温度升高，反应时间缩短，收率增大，其原因在于：温度升高，底物分子间的碰撞几率增加，反应速率加快。当反应温度超过50 ℃，由于温度过高，副反应加剧，杂质增多，收率反而下降。因此，最佳反应温度为50 ℃。

表1　反应温度对体系Ⅲ合成2收率影响

(3) 反应扩展性

为考察反应的扩展性，将其用于合成2a～2d(Scheme 1)。结果表明：2a～2d收率均较高，纯度较好。说明这是一种较好的合成氨基酸甲酯盐酸盐的方法。

2.27的合成条件优化

(1) 溶剂

反应中分别考察了DMF和DCM两种溶剂。结果表明：由于DMF沸点较高(152.8 ℃)，难以通过旋蒸直接除去剩余溶剂，需反复通过水洗、萃取、饱和食盐水洗涤和减压旋蒸等过程才可除去，后处理较繁琐。以DCM为溶剂，仅通过减压旋蒸即可除去剩余溶剂，同时可以缩短反应时间。因此选择DCM为溶剂。

(2) 反应温度

以DCM为溶剂，考察了反应温度对7收率的影响，结果见表2。由表2可见，温度较低时，7收率较高。随着温度升高，收率降低。因此最佳反应温度为0 ℃。

表2　反应温度对7收率的影响

(3) 7的纯化

反应结束后，体系中可能存在7、原料、DCC、 DCU、 HOBT和部分副产物。水洗可除去HOBT，并将未反应的DCC转化为DCU；加入丙酮(-5 ℃)可使产物等溶解，大部分DCU可通过过滤除去；经乙醚多次重结晶，可去除剩余DCU等杂质；最后通过硅胶柱层析纯化得7。实验过程中，仅通过多次重结晶难以得到高纯度的7，选择重结晶和柱层析相结合的方法进行提纯，效果较好。

3　结论

以L-苯丙氨酸为原料，在Me3SiCl-MeOH中于50 ℃反应5 h，合成了L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐， 收率93%。该方法也可用于L-色氨酸甲酯盐酸盐，L-酪氨酸甲酯盐酸盐和组氨酸甲酯盐酸盐的合成。以7-羟基香豆素为原料，合成了一种新型的香豆素衍生物——N-乙酰基-(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯(7)。 7中存在多胺基团，易与金属离子配位形成含有金属或路易斯酸中心的识别位点，具有潜在的手性识别性能。

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Synthesis of A Novel Coumarin Derivative Containing Amino Acid Functional Groups

WANG Jun-sheng,HAN Xiao-qin,ZHU Yan-wu*,WANG Yan,DENG Ning,HE Jian-bo

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China)

Corresponding methyl ester hydrochloride(2a～2d) were prepared from L-phenylalanine(1a)， L-tryptophan(1b)， L-tyrosine(1c) and histidine(1d) in Me3SiCl-MeOH(Ⅲ) system. 7-(Menthoxyacetic acid) coumarin(6) was prepared by a two-step reaction from 7-hydroxycoumarin. A novel coumarin derivative,N-acetylcoumarin (oxygen-7-coumarin)-3-phenyl-2-amino-methyl propionate, was synthesized by acylation reaction of 6 with 3a. The structure was characterized by1H NMR ,13C NMR and FT-IR.

L-phenylalanine; amino acid methyl ester hydrochloride; 7-hydroxycoumarin; coumarin derivative; synthesis

2015-09-15;

2016-06-07

合肥工业大学科学研究发展基金资助项目(2014HGCH0046); 合肥工业大学博士后基金资助项目

王均胜(1989-)，男，汉族，山东泰安人，硕士研究生，主要从事有机小分子合成的研究。

朱燕舞，副教授, E-mail: zhuyanwu@hfut.edu.cn

O622.4; O626.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15318