乌司他丁对脑出血患者的治疗作用及机制

寇忠爱

(中国石化集团胜利石油管理局胜利医院，山东东营 257055)



乌司他丁对脑出血患者的治疗作用及机制

寇忠爱

(中国石化集团胜利石油管理局胜利医院，山东东营 257055)

目的探讨乌司他丁对脑出血患者的疗效及对血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制物1(TIMP-1)的影响。方法 92例脑出血患者随机分为观察组、对照组各46例。两组均采用甘露醇降低颅内压，对症应用降压、降糖、调脂等治疗。观察组在以上治疗的基础上加用乌司他丁注射液20万U加入200 mL生理盐水静滴，3次/d，2周为1个疗程。治疗后采用格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分及格位斯哥预后分级(GOS)评价疗效,采用ELISA法测定血清MMP-9和TIMP-1。结果 在治疗后，观察组GCS评分为13～15分者以及GOS为Ⅴ级者所占百分比均高于对照组(P均<0.05)。两组治疗后血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1均降低(P<0.01或<0.05)，以观察组降低更明显(P均<0.05)。结论 乌司他丁可以通过抑制MMP-9、TIMP-1而改善脑出血患者的抗炎平衡状态，从而明显提高治疗效果。

脑出血；乌司他丁；基质金属蛋白酶9；基质金属蛋白酶抑制物1

脑出血是临床上的一种急性病，具有较高的致残率和病死率，占我国全部脑卒中的17．1%～55．4%[1]。因此，对于脑出血的治疗一直是学者们研究的热点。手术已经证实可以快速减少血肿带来的压迫，对患者预后有利，但是手术不可避免地带来创伤，有些小量出血者可以采用保守治疗。乌司他丁作为一种蛋白酶抑制剂，其保护机体主要通过减少炎症介质的释放和清除氧自由基[2],已经逐渐应用于脑卒中的治疗中[3]。基质金属蛋白酶9(MMP-9)在机体内处于失活状态，其N末端经酶切断而被激活，参与细胞外基质的降解，在多种疾病的发生发展中均有其参与。在脑出血的病理生理机制中也有MMP-9的参与[4]，脑出血后可诱导失活状态的MMP-9在脑组织中被激活，促进血管源性脑水肿的形成[5]。基质金属蛋白酶抑制物1(TIMP-1)是MMP-9的天然抑制剂。本研究主要探讨乌司他丁对脑出血患者的治疗作用及其机制。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2012年8月～2015年8月在本院进行内科治疗的脑出血患者92例作为研究对象，随机分为观察组46例、对照组46例。观察组男26例、女20例，年龄(56.3±8.1)岁，出血量(49.1±6.5) mL，出血部位位于基底节38例、脑叶8例；对照组男27例、女19例，年龄(57.3±7.7)岁，出血量(48.6±5.7)mL，出血部位位于基底节40例、脑叶6例，两组性别、年龄、出血量、出血部位等一般资料比较具有可比性。纳入标准：符合《2005年中国脑血管病防治指南》的诊断标准，均经颅脑CT、MRI等影像学检查证实；②年龄≤75岁；③入院时发病<12 h；④血肿量≤60 mL；⑤中线移位<5 mm，出血部位在基底节区。 排除标准：①由于继发性疾病而导致的脑出血(如外伤、动静脉畸形、脑瘤卒中、颅内动脉瘤、血液病等)；②脑出血病灶多发性；③伴有脑梗死的脑出血；④心肺、肝肾功能不全；⑤严重的凝血功能障碍；⑥治疗过程中出血量增大，需要手术治疗者；⑦家属中途放弃治疗或失访者。

1.2 治疗方法两组均采用内科保守治疗，休息、吸氧、保持呼吸道通畅，采用甘露醇降低颅内压，对症应用降压、降糖、调脂等治疗。观察组在以上治疗的基础上加用乌司他丁注射液20万U加入200 mL生理盐水静滴，3次/d，2周为1个疗程。

1.3疗效评价采用格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分以及格位斯哥预后分级(GOS)评价疗效。

1.4 血清MMP-9和TIMP-1的测定治疗前后抽取患者静脉血5 mL，采用ELISA法检测。酶标仪为芬兰产Multiskan MK3酶标仪、Wellwash 4 MK2洗板机，严格按说明书进行操作，经孵育、洗板、酶标、再洗板、显色、酶标仪测定等步骤得出结果，试剂盒由美国ADL公司提供。

2　结果

2.1两组疗效比较观察组治疗前GCS评分为9～12分者22例、<8分者24例， 治疗后GCS评分为13～15分者27例、 9～12分者15例、<8分者4例，GOSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级分别为1、0、3、16、26例；对照组分别为23、23,18、19、9，6、3、9、18、10例，两组治疗后GCS评分3～15分者所占百分比均升高，以观察组为著(P均<0.05)，两组GOS Ⅴ级患者所占百分比比较，P均<0.05。治疗后，观察组GCS评分为13～15分者以及GOS为Ⅴ级者所占百分比均高于对照组(P均<0.05)。

2.2两组血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比较 两组治疗后血清MMP-9、TIMP-1均降低(P<0.01或<0.05)，观察组降低更明显(P均<0.05)；治疗后两组MMP-9/TIMP-1均降低(P均<0.05)，观察组降低更明显(P<0.05)，见表1。

表1　两组治疗前后血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3　讨论

脑出血是临床上的急、危、重症，以往研究多认为其是由于解剖异常而带来的损伤，表现在血肿对周围脑组织的压迫，并且由于压迫而造成血肿周围脑血流下降，因此，尽快清除血肿，促进血肿吸收是任何治疗方案的首选，可以防止脑组织继发性损害[6]。临床上以往对于脑出血诊断和治疗方案的确定主要依靠现代影像学技术，但现代研究显示，单纯的影像学变化并不能完全反映出患者的病情变化，因此，除影像学检查外，还需要特定的血液学指标来帮助判断病情[7]。在一系列脑出血引起的病理生理变化中，最主要的变化是炎性反应，其主要由于补体、纤维蛋白降解产物等物质诱发，炎性反应和抗炎反应无法失衡造成多种应急激素释放出来，从而引发炎症的“瀑布效应”，损伤内皮细胞，引起内脏组织器官缺血和缺血再灌注损伤的发生。Meta分析表明，继发的炎症反应与脑出血患者的预后有密切关系[8]。因此，抗炎治疗是脑出血治疗的关键。乌司他丁属于一种人体内源性抑炎物质，其构成主要是糖蛋白，在肝脏内分泌，能够与多种蛋白酶进行有机结合，有效地抑制蛋白酶，代谢后进入尿液，并促进其降解。同时，乌司他丁的抗炎作用还表现在稳定溶酶体膜，清除氧自由基，有效地抑制体内多种蛋白酶，抑制过度的炎性反应，改善组织循环灌注，将组织细胞的损伤减轻到最低限度[9，10]。本研究显示，在治疗后，观察组GCS评分以及GOS均高于对照组，提示加用乌司他丁对脑出血的疗效有提高作用。

抗炎失衡是造成炎症反应的始动因素，而纤维蛋白降解失衡是其中重要的组成，脑出血后血肿直接压迫周围脑组织，脑组织细胞缺血缺氧，激活MMPs系统，在MMPs系统中最重要的成分是MMP-9，MMPs系统被激活后，导致MMP-9表达上调，循环血液中MMP-9水平升高，高浓度的MMP-9可破坏血脑屏障，促进血肿扩大[11，12]，另外，高浓度的MMP-9也可以通过与内源性抑制剂间的平衡促进中性粒细胞迁移，激活局部炎症反应，损伤血脑屏障结构，加重脑水肿[13]。国外研究显示，在脑出血患者血液中检测到MMP-9明显升高，与脑水肿及预后有明显关系[14]。动物实验表明，大鼠脑出血后应用MMPs抑制剂可以阻止脑水肿发生[15]。本研究结果显示，两组治疗后血清MMP-9、TIMP-1、 MMP-9/TIMP-1均明显降低，并且与对照组治疗后比较，观察组降低更明显。提示乌司他丁可明显改善脑出血后患者的抗炎失衡状态，使机体内环境趋于稳定，从而改善病情。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.29.021

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1002-266X(2016)29-0061-03

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