影像学检测肿瘤直径和淋巴结转移在宫颈癌患者预后中的价值研究

马莉，杨燕

（1.湖北省武汉市第八医院妇产科，湖北武汉430010；2.湖北省武汉市第三医院妇产科，湖北武汉430012）

影像学检测肿瘤直径和淋巴结转移在宫颈癌患者预后中的价值研究

马莉1，杨燕2

（1.湖北省武汉市第八医院妇产科，湖北武汉430010；2.湖北省武汉市第三医院妇产科，湖北武汉430012）

目的探讨影像学检测肿瘤直径和淋巴结转移在宫颈癌患者预后中的价值。方法2008年-2012年157例在湖北省武汉市第八医院接受治疗的宫颈癌患者纳入本次研究。计算机体层摄影和/或磁共振成像检测肿瘤直径和淋巴结转移。比较肿瘤直径和淋巴结转移与临床病理因素的关系及对进展期宫颈癌预后的影响。结果单因素分析表明：8种参数具有预后显著意义，分别为阴道受累、病理学检测的淋巴结状态、肿瘤直径>6cm、影像学检测的淋巴结状态、肾盂积水、膀胱/直肠受累、SCC-Ag含量>15ng/ml和肿瘤分期。进一步多因素分析发现肿瘤直径和影像学检测的肿瘤直径是进展期宫颈癌患者的独立预后参数。结论肿瘤直径和影像学检测的肿瘤直径是进展期宫颈癌患者的独立预后参数。

宫颈癌；肿瘤直径；盆腔淋巴结；预后

宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第2位最常见恶性肿瘤，在中国女性中发病率居第1位[1]。宫颈癌治疗主要依据国际妇产科协会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期，ⅠA~ⅡA期宫颈癌主要采用外科手术治疗，而ⅡB~ⅣB期宫颈癌则采用同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）[2]。尽管CCRT能够显著提高晚期宫颈癌患者无病生存率和总生存率，但是患者生存期仍不令人满意。预后较差的宫颈癌患者除了接受CCRT治疗外，还应接受其他辅助治疗策略以延长患者生存期，目前还没有辅助治疗的标准方案，因此评估患者预后对决定患者治疗方案十分重要。目前临床上最常使用评估宫颈癌患者预后的方法是FIGO分期系统。然而，由于体格检查的个体差异性及FIGO分期并未考虑病理参数和淋巴结转移等重要因素，FIGO临床分期系统预测宫颈癌患者预后存在一定局限性。因此，更加准确地预测宫颈癌患者预后需要考虑更多预后因素，而不能仅仅依靠FIGO分期。

目前已有众多预后因素预测宫颈癌复发，如肿瘤直径、淋巴结转移、患者年龄、术前鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）含量、宫旁浸润及深层基质浸润等[3]。然而，已有的关于宫颈癌预后因素的研究主要集中在早期宫颈癌，较少关注晚期宫颈癌，本研究主要探讨晚期宫颈癌患者的独立预后因素。

1 资料与方法

1.1研究对象

本研究回顾性分析2008年1月-2012年12月于武汉市第八医院和武汉市第三医院接受治疗的157例病理确诊为ⅡA-ⅣB期宫颈癌患者，临床表现和实验室检查结果均来自患者住院治疗时电子病历。根据FIGO分期系统，Ⅱ期宫颈癌又被分为ⅡA和ⅡB期。尽管2009年FIGO分期系统进行了修订，但是ⅡB期以上分期标准并没有改动。患者根据SCC-Ag含量分为4组（≤2 ng/ml、2～5 ng/ml、5～15 ng/ml和>15 ng/ml）。将计算机体层摄影（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检测到的原发肿瘤最大直径作为肿瘤直径，并将其分为3组（≤4 cm，4～6 cm或>6 cm）。宫旁浸润由体格检查、CT检测见肾盂积水或排泄性尿路造影确定。膀胱镜活检/乙状结肠镜活检检测膀胱/直肠浸润状况，盆腔或腹主动脉淋巴结转移由病理确诊或CT/MRI检测发现直径> 1cm的结节。盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累归入腹主动脉淋巴结阳性组。

1.2肿瘤治疗方法及随访

157例宫颈癌患者参与本次研究，76例患者接受同步放化疗治疗，26例患者接受手术和化疗联合治疗，23例患者接受手术和同步放化疗联合治疗及32例患者接受其他替代疗法。接受替代疗法的患者被排除在本次研究之外，因其每种疗效的患者数目太小。

ⅡA期宫颈癌患者的外科手术包括根治性切除术及盆腔和/或腹主动脉淋巴结清扫术。接受同步放化疗患者每周静脉输注6次顺铂（40mg/m2）。患者肌酐清除率<60ml/min时，用卡铂治疗（120mg/m2）；当患者白细胞数降至3 000 m3或血小板降至时100000 m3治疗停止。化疗完成后，接受同步放化疗治疗的患者再接受全盆腔外照射放疗，外照射放疗采用总照射剂量小于50.4 Gy和10 MeV质子的四野盒式放疗技术。每周共5个照射剂量，每个剂量间相差1.8 Gy，每天在5个照射剂量间调整照射剂量。外照射放疗完成后，接受根治性同步放化疗术的患者另外再进行额外铱-192外照射治疗。单独接受化疗治疗的患者3种化疗方案为：紫杉醇（135 mg/m2，第1天注射24 h）和顺铂cisplatin（50 mg/m2，第2条注射1h）。

治疗完成后，在开始两年，患者每3个月接受随访检测，第3～5年，每隔半年接受随访检测，5年后每隔1年接受随访检测。总生存期是指从宫颈癌确诊至因宫颈癌导致死亡的时间，或者至最后一次随访的时间。

1.3统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，Kaplan-Meier生存曲线用于计算疾病特异性生存率。组间差异进行单因素方差分析，组间两两比较用LSD法。单因素分析进展期宫颈癌中12种临床参数的预后价值，多因素Cox比例风险模型进一步分析进展期宫颈癌患者预后因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般资料

共157例宫颈癌患者纳入本次研究，年龄56岁，平均（57.52±14.06）岁。其中156例患者有明确分期结果，包括55例ⅡA期（35.26%）、60例ⅡB期（38.46%）、17例ⅢB（10.90%）期和ⅣB期（15.38%）。其余参数见表1。

表1157　例宫颈癌患者临床、治疗及结局特征

2.212种临床参数的单因素分析

采用单因素分析后发现年龄、肿瘤分期、SCC-Ag含量、肿瘤直径、宫旁受累、阴道受累、肾盂积水、膀胱/直肠受累、影像学检测的淋巴结状态、病理学检测的淋巴结状态、人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染和肿瘤细胞类型等12种被认为具有预后价值的临床参数，结果表明有8种参数具有预后显著意义：阴道受累[相对危险度（relative risk，RR），12.976]、病理学检测的淋巴结状态（RR，10.971）、肿瘤直径>6 cm（RR，8.691），影像学检测的淋巴结状态（RR，8.214）、肾盂积水（RR，3.740）、膀胱/直肠受累（RR，3.216）、SCC-Ag含量> 15 ng/ml（RR，2.480）和肿瘤分期（RR，2.228）。见表2。

表2　单因素分析进展期宫颈癌中12种临床参数的预后价值

进一步对8种临床参数的预后功能进行分析：①肿瘤分期（P＜0.01）；②肿瘤直径（≤4 cm vs 4～6cm， P=0.0150和≤4 cmvs>6 cm，P<0.01）；③SCC-Ag含量≤2 ng/ml vs>15 ng/ml（P=0.029）；④阴道受累（P<0.01）；⑤肾盂积水（P<0.01）；⑥膀胱/直肠受累（P=0.002）；⑦影像学检查发现盆腔（P=0.002）或腹主动脉（P=0.002）淋巴结转移vs无转移；⑧病理检测发现盆腔淋巴结转移（P=0.029）。

2.3临床参数的多因素分析

单因素分析表明有8种临床参数与患者预后有关，采用Cox比例风险模型进一步分析肿瘤直径、影像学检测的淋巴结状态、SCC-Ag含量和肿瘤分期的预后价值。由于阴道受累、肾盂积水和膀胱/直肠受累包括在FIGO分期系统里，因此被排除进行多因素分析，此外由于接受病理检测的患者数较少，也被排除进行多因素分析。此外，由于年龄具有边际效应和临床相关性，也被纳入进行多因素分析。多元分析结果表明，肿瘤分期和患者年龄的RR值分别是1.460（95%CI：0.964，2.210，P=0.074）和1.233（95%CI：0.918，1.686，P=0.159），多因素分析的5种参数中，肿瘤直径和影像学检测的盆腔淋巴结转移是宫颈癌患者的独立预后因素。见表3。

表3　多因素Cox比例风险模型分析进展期宫颈癌患者预后因素

2.4生存分析

本组患者中位随访时间为55个月（12～70个月），中位生存期为33个月，评价生存期的为44.5个月。ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期及Ⅳ期宫颈癌患者的生存期分别为39.91、50.60、14.34及28.67个月，差异有统计学意义（P<0.01，见图1）。尽管平均生存率有显著差异，但是ⅡA和ⅡB期、ⅢA/B和ⅣA/B宫颈癌患者生存期有重叠。

图1　Kaplan-Meier生存曲线分析不同分期宫颈癌患者生存率

根据肿瘤直径及淋巴结转移对患者进行分层后，各组间患者生存率也存在显著差异（见图2）。肿瘤直径≤4，4～6和>6cm组患者生存期分别为66.1、50.3和38.3个月，差异有统计学意义（log-rank test，P<0.01）。无淋巴结转移组、盆腔淋巴结转移和腹主动脉淋巴结转移组患者生存期分别为60.9、49.3和22.0个月，差异有显著统计学意义（Log-rank test，P=0.001）。且各组间生存率无重叠。

图2　Kaplan-Meier生存曲线分析不同肿瘤直径和转移与否宫颈癌患者生存率

3 讨论

目前FIGO分期系统被广泛用于选择宫颈癌合适的治疗手段和预测宫颈癌患者预后[4]。宫颈癌精确分期是决定治疗方案、分析预后和比较不同治疗手段疗效所必需的。然而，目前FIGO临床分期系统对宫颈癌患者预后评估的准确性存在不足，且对晚期宫颈癌患者进行分期时有错误率[5]。因此，宫颈癌患者预后表现各异，即使分期相同的患者预后也不同。本组宫颈癌患者中，ⅡA和ⅡB期生存期有显著重叠，ⅢA/B和ⅣA/B期也有显著重叠；提示单独采用分期很难准确预测晚期宫颈癌病例生存期。

此外，FIGO分期系统也不包括肿瘤直径和淋巴结浸润等目前已经证实具有预后价值的病理因素[6]。因此，发展新的评价方法精确预测晚期宫颈癌患者预后是宫颈癌防治面临的迫切问题。

肿瘤直径与预后密切相关，基于临床检测到的肿瘤直径最大值可以在手术前将ⅡA期宫颈癌患者进一步分层为ⅡA1和ⅡA2期[2]。FIGO分期ⅠA~ⅡA期宫颈癌反映肿瘤直径，但是ⅡB及以上分期并未体现肿瘤直径，本组患者中包括一部分ⅡB及以上分期。因此，本研究将肿瘤直径作为预后因子进行分析。以肿瘤直径>6cm将肿瘤分为ⅡB1和ⅡB2期，而不是笼统分为ⅡB期。

采用Cox比例风险回归模型分析发现阴道受累（RR，12.976）、病理性淋巴结转移（RR，10.971）、影像学检测到的淋巴结转移（腹主动脉旁和或盆腔）（RR，8.214）、肿瘤直径>6 cm（RR，8.691）、肾盂积水（RR，3.740）、膀胱/直肠受累（RR，3.216）和肿瘤分期（RR，2.228）等是具有宫颈癌预后价值的高风险比显著相关变量。与膀胱/直肠受累相比，阴道受累的宫颈癌患者预后差的相对风险更高，这使得FIGO分期ⅢB和ⅣA期评估患者预后时需参考阴道受累和膀胱/直肠受累情况，以提高评估准确性。经皮肾造瘘术、结肠造口术/膀胱造口术及辅助放化疗等方法也会影响患者临床结局[7]。

HPV与宫颈癌的发展密切相关，但是HPVDNA定量在宫颈癌患者中的预后价值目前仍然存在争议[8]。有研究表明，HPV阴性宫颈癌与患者预后差相关[8]，但是也有部分研究认为HPV阴性对宫颈癌患者预后没有影响[9]。更进一步，高风险HPV感染是肿瘤发展的重要风险因素，以往研究发现高风险HPV感染是早期宫颈癌的独立预后因素。但是本组研究并未证实高风险HPV感染与宫颈癌预后有显著统计学意义（P=1.000），提示HPV感染可能与早期宫颈癌预后有关，但是与进展期宫颈癌预后无关。还有研究发现早期和进展期宫颈腺癌更具侵袭性，且与患者生存率下降有关[10]。但是本组患者中宫颈癌细胞类型与预后无相关性（P=0.583）。

本研究结果表明肿瘤直径>6 cm（P=0.002）和影像检测发现盆腔淋巴结转移（P=0.050）是进展期（ⅡA及以上分期）宫颈癌患者的独立预后因素。CT或MRI用于术前分期或术前评估，并能够作为患者的预后因素[11]，表明影像学检查肿瘤直径和淋巴结状态已在临床上获得承认。因此将影像学检查肿瘤直径和淋巴结状态纳入FIGO分期系统能够提高生存预测准确性。此外，还有研究发现，肿瘤分期并不能作为早期宫颈癌的独立风险因素[12]。本研究结果也发现肿瘤分期不能作为进展期宫颈癌的独立风险因素（P=0.074），由此证实FIGO分期单独使用并不能准确预测进展期宫颈癌预后。因此，对目前的进展期宫颈癌分期系统进行改良十分有必要。单因素分析表明SCC-Ag含量>15 ng/ml与生存期相关，但是多因素分析表明SCC-Ag含量>15 ng/ml不是宫颈癌患者的独立预后因素。有研究表明SCC-Ag含量大于与FIGO分期、肿瘤体积及淋巴结转移发生风险相关[13]。因此SCC-Ag不是独立风险因素，但是与生存相关。此外，本组患者中确诊时年龄不是预后因素，与其他研究结果不一致[14]。将FIGO分期ⅡA期宫颈癌患者根据肿瘤直径4 cm细分为ⅡA1和ⅡA2期能够为宫颈癌提供更加有用的诊断和预后信息。此外，笔者更加大胆推测对Ⅲ和Ⅳ期根据肿瘤直径进一步对患者进行分层将有利于患者生存期预测和治疗方案确定。

本研究也存在以下几个不足之处。第一个主要不足是采用CT或MRI确定淋巴结状态，尽管CT或MRI检测淋巴结转移的准确率范围分别为75%～86%和75%～100%，但是结果仍然存在一定的偏差。病理检测是消除淋巴结状态检查结果偏差的主要手段。但是进展期宫颈癌患者分期手术与潜在发病率相关。近年来兴起的正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）被证实是检测淋巴结转移的有效手段，具有高敏感性和特异性[15]；因此，采用PET-CT评价淋巴结状态能够减少检测结果偏差。本研究另一个主要不足是本组患者接受不同方式的治疗，如手术加化疗、手术加同步放化疗或者单独同步放化疗等，这可能对患者生存分析造成潜在影响。最后，本研究也未对宫颈癌患者HPV类型进行分析，因为受制于检查条件的局限性，本院目前尚不能对HPV进行分型。

总之，单独采用分期方法很难精确预测进展期宫颈癌患者生存率。本研究采用CT和或MRI检测肿瘤直径和盆腔淋巴结转移，并证实肿瘤直径和盆腔淋巴结转移能够作为II～IV期宫颈癌的独立预后因子。与目前常规使用的FIGO分期系统相比，肿瘤直径和盆腔淋巴结转移能够提供更具有显著性意义的临床预后价值。

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（张西倩编辑）

Imaging-determined tumor size and lymph node status are reliable factors for predicting prognosis of advanced cervical cancer

Li Ma1，Yan Yang2
（1.Department of Obstetrics and Gynecology，the Eighth Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430010，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，the Third Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430012，China）

Objective To investigate the prognostic role of tumor size and lymph node status determined by imaging in advanced cervical cancer patients.Methods The patients（n=157）with stage IIA-IIB cervical cancer treated in our hospital between 2008 and 2012 were retrospectively enrolled.Tumor size and lymph node status were determined by CT and/or MRI.Correlations of tumor size and lymph node status with clinicopathological parameters and prognosis of advanced cervical cancer were analyzed.Results Univariate analysis showed 8 factors had remarkable prognostic significance.There were cancer stage，tumor size＞6 cm，serum squamous cell carcinoma antigen level（SCC-Ag）＞15 ng/ml，lower third vaginal involvement，hydronephrosis，bladder/rectum involvement，pelvic or para-aortic lymph node（LN）status detected by imaging，and pelvic LN metastasis identified by pathological examination.Furthermore，multivariate analysis revealed that tumor size and pelvic LN metastasis determined by imaging were the independent predictive variables.Conclusions Tumor size and pelvic LN metastasis measured by imaging are the independent predictive factors for the prognosis of advanced cervical cancer.

uterine cervical cancer；tumor size；pelvic lymph node；prognosis

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.019

1005-8982（2016）18-0094-06

2016-02-10