非编码RNA调控心脏重构与再生

高峰，陈静海

（1.浙江大学医学院附属第二医院浙江省心血管病诊治重点实验室，杭州310009；2.浙江大学转化医学研究院，杭州310029）

非编码RNA调控心脏重构与再生

高峰1，2，陈静海1，2

（1.浙江大学医学院附属第二医院浙江省心血管病诊治重点实验室，杭州310009；2.浙江大学转化医学研究院，杭州310029）

近年来，越来越多的证据表明，大量的非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）在基因的表达调控、细胞和机体的生理功能维持与病理环境调节方面都有重要作用，其中主要包括微小RNA（microRNAs，miRNAs）和长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）.心脏重构与再生是心血管疾病领域的关键问题，其调控过程非常复杂，包括表观遗传、转录、转录后及翻译水平的调控.大量研究发现在转录后水平，miRNAs通过负性调节靶标的表达调控心脏发育、疾病及再生进程.近期研究揭示，lncRNAs在心脏发育和疾病中具有潜在的作用，可通过表观遗传、转录及转录后水平发挥作用.lncRNAs已成为继miRNAs之后的又一重要的调节性非编码RNA.就非编码RNA在心脏重构及再生进程中的调控作用进行综述.

微小RNA；长链非编码RNA；心脏重构；心脏再生

人类DNA元件百科全书（encyclopedia of DNA elements，ENCODE）计划的最新研究发现，人类基因组约有80%的DNA可以转录成具有生化功能的RNA［1］.虽然只有不足2%的基因能够编码蛋白质，但越来越多的证据表明大量的非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）在基因的表达调控、细胞机体的生理功能维持与病理环境的调节中都有重要作用.最主要的两种ncRNAs为微小RNA（microRNAs，miRNAs）和长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）.

1　miRNAs调控心脏重构与再生

miRNAs是一类约由22个核苷酸组成的ncRNAs.在RNA聚合酶Ⅱ作用下转录的初级miRNA（pri-miRNA），在核内通过核糖核酸酶Ⅲ的内切酶Drosha及双链RNA结合蛋白DGCR8的作用产生约70 nt具有典型茎环结构的中间体miRNA前体（pre-miRNA）［2-3］. pre-miRNA转运至胞质后再通过另一个核糖核酸酶Ⅲ内切酶Dicer剪切形成约22 nt的成熟miRNA，通过RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）识别特异性靶标的3'端非翻译区（3'untranslated regions，3'UTRs），诱导靶基因转录后沉默［4］.miRNAs在进化上高度保守，通过对基因表达的“精确调控”参与心脏发育与心脏疾病中内环境的稳态维持和功能调节.miRNAs调节心脏重构与再生进程如图1所示.

图1　miRNAs调节心脏重构与再生进程Fig.1 miRNAs mediate cardiac remodeling and regeneration

1.1miRNAs与心脏发育

心脏是哺乳动物胚胎发育中形成的第一个器官.应用遗传模型在小鼠胚胎发育早期，通过Nkx-2.5启动子调控的Cre重组酶特异性敲除心肌中的Dicer基因，导致心脏发育异常并于胚胎期12.5 d死亡［5］.而通过α肌球蛋白重链（α-myosin heavy chain，α-MHC）启动子调控的Cre重组酶在胚胎发育末期特异性敲除心肌中Dicer基因可导致扩张性心肌病、心衰和死亡［6］.心脏特异性敲除miRNAs形成过程中的核酸内切酶Drosha，同样会引起相似的心脏发育和功能障碍［7］.另一个与Dicer基因结合调控miRNAs形成的重要蛋白Trbp，在胚胎期心肌特异敲除会影响心肌细胞的收缩力，导致心力衰竭并死亡［8］.而miR-208a的过表达可以有效抑制因Trbp缺失导致的心衰表型，恢复心脏功能［8］.上述研究结果进一步表明miRNAs在心脏发育及功能维持中的重要作用.

miR-1是首个被证实参与心脏发育进程的miRNA，同时也是在心脏中表达量最高的miRNA［5，9］.在β肌球蛋白重链（β-myosin heavy chain，β-MHC）启动子的调控下过表达miR-1的转基因小鼠于胚胎期13.5 d死亡，并且伴随心室壁变薄［9］.心脏特异性敲除miR-1的小鼠约有50%死于胚胎期，存活的miR-1缺失型小鼠也表现出心脏电生理传导性障碍［5］.单独敲除miR-133a-1或miR-133a-2并不会引起明显的心脏功能缺陷，而同时敲除miR-133a-1和miR-133a-2则可引起小鼠室间隔发育障碍，导致胚胎死亡.存活的miR-133a缺失型小鼠伴有扩张性心肌病，miR-133a的靶点细胞周期蛋白D2（cyclin D2）持续性激活，心肌细胞有明显增殖现象［10］.在小鼠胚胎期心脏特异性过表达miR-133a可抑制心肌细胞增殖，引起心室壁变薄、室间隔发育障碍，导致胚胎期死亡.

1.2miRNAs与心脏重构

心脏应对生物力学应激和病理刺激的应答会发生重构，表现为心肌肥厚，纤维化程度增加，持续性心肌肥厚将导致心衰.很多miRNAs在心肌肥厚过程中表达异常.miR-214在心肌肥厚时表达上调，但过表达miR-214的转基因小鼠并没有表现出心脏表型异常［11］.相似的是，miR-21在心衰和应激状态下表达上调，通过antagomir敲减miR-21可抑制压力负荷型心肌肥厚和纤维化［12］，然而通过遗传模型敲除miR-21则不能拮抗心肌肥厚和纤维化，说明miR-21并非心脏病理性重构所必需的［13］.

miR-23a在心肌肥厚时表达升高，而抑制miR-23a表达则可通过抑制心肌肥厚抑制因子——肌肉环指蛋白1（musclering finger-1，MuRF1）拮抗异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚［14］.此外，心脏特异性过表达miR-195可显著诱导心肌肥厚及扩张性心肌病［15］.近期研究发现，心脏中大量表达的miR-22在心肌肥厚时表达平缓上调，体外实验显示miR-22可显著促进心肌肥厚.心脏特异性敲除miR-22可抑制心肌肥厚.后续研究证实miR-22靶点包括去乙酰化酶（sirtuin1，Sirt1）、组蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase 4，HDAC4）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）等［16］.

有些miRNAs在心肌肥厚时表达下调，如miR-93，miR-181，miR-1，miR-133a.miR-155也被发现在主动脉缩窄诱导的心肌肥厚模型中表达下调.敲除miR-155可抑制主动脉缩窄模型和钙调磷酸酶激活的转基因小鼠模型诱导的心肌肥厚［17］.心脏中表达的两种MHC基因：α-MHC（Myh6）和β-MHC（Myh7），二者的表达比例与心肌肌节的收缩性和心脏能量消耗密切相关.近期研究发现MHC基因的内含子可编码miRNAs.目前已知miR-208a，miR-208b和miR-499分别由Myh6，Myh7及Myh7b基因的内含子编码［18］.这类miRNAs在心脏发育中及应激状态下通过反馈形式参与宿主基因表达的调控［18-20］.缺失性功能研究证实miR-208a缺失型小鼠心脏功能正常，说明miR-208a并非是心脏及胚胎发育所必需的.然而在主动脉缩窄模型和钙调磷酸酶过表达的转基因小鼠模型这两种病理模型中，敲除miR-208a可拮抗心肌肥厚及纤维化的发生［20］.获得性功能研究证实，心脏特异性过表达miR-208a能够诱发心肌肥厚及心脏传导功能障碍［19］.甲状腺激素受体相关蛋白1（thyroid hormone receptor-associated protein 1，Thrap1）是miR-208a的靶点，敲除miR-208a会直接导致Thrap1表达上调，进而增强甲状腺激素受体介导对Myh7表达的抑制作用［19］.此外，miR-208a的其他靶点，如Gata4，Cx40及Hopx均是心脏基因表达及心脏功能的重要调控者.上述研究揭示了miR-208a在心脏应激状态下及重构进程中发挥的重要作用.

心脏纤维化是心脏成纤维细胞分泌胶原的异常沉积造成的，组织连接生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是心脏纤维化进程中的关键分子，被认为是关键性治疗靶点.Duisters等［21］证实miR-133和miR-30通过调节CTGF参与心肌基质重构.在心衰和病理性心肌肥厚模型中发现miR-133和miR-30表达均下调.抑制miR-133和miR-30的表达会导致CTGF水平显著升高.相反，过表达miR-133和miR-30可抑制胶原的产生［21］.此外，miR-29家族大量表达于心脏成纤维细胞中，在梗死心脏的纤维化区域表达显著下调. miR-29下游的靶基因原纤蛋白1（fibrillin-1，FBN1），α1-Ⅰ型胶原蛋白（α1-collagen typeⅠ，COL1A1）、α2-Ⅰ型胶原蛋白（α2-collagen typeⅠ，COL1A2）、弹性蛋白（elastin，ELN）和α1-Ⅲ型胶原蛋白（α1-collagen typeⅢ，COL3A1）在心梗后表达上调［22］.

1.3miRNAs与心脏再生

成年哺乳动物心肌细胞普遍被认为是终末分化的细胞，再生能力有限，无法补偿疾病损伤导致的大量心肌细胞死亡.然而，多项高质量研究结果表明，人类及哺乳动物等高等生物的心肌细胞是具有自行再生能力的.2009年，Bergmann等［23］发现人的心肌细胞是逐步更新并随年龄增长更新速率减慢.在25岁时，每年有1%的心肌细胞新增生，而在75岁时，新增生率降至0.45%.这表明在50岁时，约有45%的心肌细胞是出生后更新的.2011年，Porrello等［24］也证明小鼠在出生后7 d内心肌细胞仍具有良好的再生能力.新生小鼠切除心尖组织后可完全再生，新生的心肌细胞来源于已经存在的心肌细胞.多项研究结果表明非编码RNA在心肌再生进程中发挥重要调控作用，包括miR-195，miR-15a，miR-15b，miR-16及miR-497在内的miR-15家族已被证明是出生后心肌细胞退出细胞周期的关键调控者［25］.获得性、缺失性功能研究结果证实，miR-15家族通过抑制包括细胞周期检验点激酶1（checkpoint kinase-1）在内的多个细胞周期调控基因的表达抑制心肌细胞增殖［25］.此外，已有研究指出在心脏缺血和心衰时，miR-15家族的miRNAs表达上调，另一项研究证实miR-15家族可通过靶向作用于抗凋亡因子Bcl2诱导凋亡［26-27］.为了进一步探索能够促进心肌细胞增殖的miRNAs，2012年Eulalio等［28］建立了全基因组miRNAs文库，并通过功能性高通量筛选，得到了40余种能够显著增加新生小鼠/大鼠心肌细胞DNA合成和胞质分裂事件的miRNAs，其中miR-590和miR-199a被证实能够使成年小鼠心肌细胞再次进入细胞周期，促进新生/成年小鼠心肌细胞增殖，并可通过促进心肌细胞增殖改善心梗小鼠心脏功能.

2013年，Chen等［29］通过心肌特异性敲除小鼠心脏miR-17-92基因簇，证实miR-17-92是心肌细胞增殖所必需的；小鼠心肌特异性过表达miR-17-92可促进胚胎期、新生及成年小鼠心肌细胞增殖，此外miR-17-92还可保护心脏、减轻心肌梗死损伤.与之相一致的是，体外研究发现miR-17-92基因簇成员，尤其是miR-19家族可促进心肌细胞增殖，且是心肌细胞增殖所必需的.该研究进一步证实抑癌基因——10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）为miR-17-92的直接靶点.

2015年，Tian等［30］发现miR-302-367基因簇在心脏发育早期表达，参与调控心肌细胞增殖，且促进成年心肌细胞增殖.心肌特异性敲除miR-302-367会导致心脏发育过程中心肌细胞增殖减少.相反，上调miR-302-367的表达通过抑制Hippo信号转导通路加强心肌细胞增殖，出生后再表达miR-302-367可使心肌细胞再次进入细胞周期，并能够抑制心梗后瘢痕的形成.然而，长期表达miR-302-367也会使心肌细胞去分化成为未成熟的心肌细胞，导致心脏功能障碍.这一局限性可以通过短暂地给予miR-302-367 mimics来解决.

除心肌细胞自行再生之外，近年来研究人员分别通过3种心脏转录因子（GATA4，MEF2C及TBX5）或4种心脏转录因子（GATA4，HAND2，MEF2C和TBX5），在体内成功地将成纤维细胞直接重编程成为能够跳动的类似心肌细胞样的细胞，并可改善心梗后心脏功能和纤维化情况［31-32］.2013年，Nam等［33］通过4种心脏转录因子（GATA4，HAND2，TBX5及Myocardin）和2种miRNA（miR-1和miR-133）将成纤维细胞重编程成为具有肌节结构的类似心肌细胞样的细胞，培养4～11周后能够自发性收缩.此外，研究者还发现重编程的细胞的转录组信息也向心肌细胞转换，证实了miRNAs能够与心脏转录因子协同调控心脏重编程.近期研究发现仅通过4种miRNA的组合（miR-1，miR-133，miR-208和miR-499）就能够诱导心脏成纤维细胞重编程成为类似心肌细胞样的细胞，改善心梗后的心脏功能［34］.

从心血管系统来看，miRNAs参与几乎所有生物学的过程，包括心脏发育、心脏重构、心肌再生、应激损伤及疾病等.虽然目前已经发现大量的miRNAs及其靶点，但对于miRNAs在心脏疾病中的临床应用与潜在转化治疗仍需进一步研究.

2　lncRNAs调控心脏发育与重构

lncRNAs是继miRNAs之后的又一重要调节性ncRNAs，其长度超过200 nt.目前已知的lncRNAs可分为5种：正义型，与蛋白编码基因的外显子有部分重叠；反义型，与蛋白编码基因的外显子有部分互补；内含子型，位于蛋白编码基因的内含子中；双向型，与蛋白编码基因紧密相邻，转录方向相反；基因间型，与邻近蛋白编码基因的距离在5 kb以上［35］.这些分子可通过表观遗传调控、转录调控及转录后水平调控发挥作用.近期研究揭示，lncRNAs在心脏发育和疾病中具有潜在的作用.

2.1lncRNAs与心脏发育

近年来，研究者在强直性肌营养不良疾病转基因小鼠模型中发现，强直性肌营养不良蛋白激酶（dystrophy myotomic protein kinase，DMPK）的反义RNA过表达导致Nkx-2.5上调及间隙连接蛋白40（connexin40，Cx-40），Cx-43下调.心脏中Nkx-2.5表达上调能够引起心脏传导阻滞，而connexin是成熟心肌细胞的标志物之一，可影响动作电位产生、心脏节律性收缩作用［36］.已有研究表明在斑马鱼体内敲除lncRNAs类固醇受体RNA活化剂1（steroid receptor RNA activator 1，SRA1）可导致心脏功能受损，并证实SRA1通过调节肌分化辅因子1（myogenic differentiation antigen 1，MyoD1）来调控心脏发育［37］.已有研究指出，肌分化长链基因间非编码RNA 1（long intergenic non-coding RNA muscle differentiation 1，linc-MD1）通过竞争性内源RNA（competing endogenous，ceRNAs）机制，像“海绵”一样特异性吸附miR-133和miR-135，进而调控靶基因心肌增强因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）的表达［38］.MEF2C是第二生心区心脏祖细胞形成右心室过程中的关键性转录因子，这提示linc-MD1可能促进心肌细胞成熟.2013年，Klattenhoff等［39］发现了一种新型的lncRNA，将其命名为“勇敢的心”（braveheart，Bvht），并证实Bvht是小鼠心肌细胞定向分化所必需的.Bvht能促进心脏祖细胞特异性基因标志物中胚层相关蛋白1（mesoderm posterior 1 homolog，MesP1）的表达，敲除Bvht会导致分化中的心肌细胞失去搏动能力，降低MesP1表达能够逆转Bvht导致的心肌细胞搏动能力丧失［39］.已有研究者证实小鼠中胚层特异性表达的Fendrr能够抑制染色质修饰复合体2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的活性，进而上调TBX5，Nkx-2.5等的表达，促进心室壁发育［40］.

2.2lncRNAs与心脏重构

近年来，已有研究者发现Myh7基因位点的转录本中，存在肌球蛋白重链相关RNA转录本，并将其命名为Myheart（Mhrt）.Mhrt的表达抑制是心肌肥厚的关键环节，而恢复其表达可避免心肌肥厚及心衰［41］.此外，lncRNAs还可以作为预示心衰患者生存率的重要指标，已有研究者发现早期心梗后左室重构患者血浆中lncRNA-LIPCAR下调，晚期则上调［42］.Wang等［43］在小鼠心肌肥厚模型中发现一个与心肌肥厚相关的lncRNA——AK048451，并将其命名为心肌肥厚相关因子（cardiac hypertrophy relative factor，CHRF）.CHRF通过ceRNAs机制结合miR-489，从而上调miR-489靶基因骨髓分化初反应蛋白88（myeloid differentiation primary response gene 88，Myd88）的表达，促进心肌肥厚的进程.此外，已有研究者通过高通量RNA测序分析发现lncRNAs的差异表达对细胞外基质合成和心肌纤维化有影响［44］.

除线性lncRNAs外，环状RNA（circular RNAs，circRNAs）具有更好的稳定性，通过竞争性内源（competing endogenous RNAs，ceRNAs）机制能够更好地发挥调控miRNAs靶基因的作用.但关于circRNAs与心脏发育及疾病的研究鲜有报道，有待进一步探索.目前lncRNAs在心脏领域的研究尚处于起步阶段，进一步研究lncRNAs在心脏发育和疾病中的作用，有助于探索心血管疾病治疗的新靶点.

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Non-coding RNAs mediate cardiac remodeling and regeneration

GAO Feng1，2，CHEN Jinghai1，2
（1.Provincial Key Laboratory of Cardiovascular Research，Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310009，China；2.Institute of Translational Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310029，China）

Recently，more and more evidences indicate that a large number of non-coding RNAs（ncRNAs）are involved in gene expression，physiological and pathological regulation，including microRNAs（miRNAs）and long non-coding RNAs（lncRNAs）.Cardiac remodeling and regeneration are key to cardiovascular biology and diseases.Regulation of gene expression during cardiac remodeling and regeneration is complicated，involving epigenetic，transcriptional，post-transcriptional and translational regulation.In the past decade，miRNAs have drawn much attention for their impact on cardiovascular diseases and regeneration.miRNAs negatively regulate the expression of the target genes through post-transcriptional regulation.Recent research uncovered that lncRNAs play an important role in cardiac development and diseases，involving epigenetic，transcriptional and post-transcriptional regulation，making lncRNAs become another group of key regulatory non-coding RNAs.This paper summarizes the recent progress in the study of non-coding RNAs in cardiac remodeling and cardiac regeneration.

microRNAs（miRNAs）；long non-coding RNAs（lncRNAs）；cardiac remodeling；cardiac regeneration

R 541

A

1007-2861（2016）03-0302-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.021

2016-04-22

国家自然科学基金资助项目（81470382）

陈静海（1978—），男，研究员，博士生导师，博士，研究方向为非编码核酸调控心血管疾病与再生. E-mail：Jinghaichen@zju.edu.cn