D二聚体评估急性心力衰竭短期预后的临床意义

张加良，高蓉蓉，李新立，王晖

（南京医科大学第一附属医院心血管内科，南京210029）

D二聚体评估急性心力衰竭短期预后的临床意义

张加良，高蓉蓉，李新立，王晖

（南京医科大学第一附属医院心血管内科，南京210029）

探讨D二聚体（D-dimer）在急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）短期预后评估中的临床价值.共选206例患者随访3个月，采集心脏病发作期间静脉血检测血常规、血生化、D-dimer和N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等指标.心血管（cardiovascular，CV）事件包括近期因慢性心力衰竭急性发作需再入院治疗或者死亡.发生心血管事件组的NT-proBNP及D-dimer的质量浓度比未发生事件组显著升高（P＜0.001）.受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示：NT-proBNP预测AHF患者出院后90 d内心血管事件曲线下面积为0.806，D-dimer为0.887.Kaplan-Meier生存曲线分析发现：NT-proBNP的质量浓度＞2 262.0 pg/mL，D-dimer的质量浓度＞1.1 mg/dL的患者出院后90 d内发生心血管事件的危险性显著高于其他分组（P＜0.001）.可见D-dimer可作为评估急性心力衰竭短期预后的生物学标志物，且其在联合分析时能提升NT-proBNP的预测价值.

急性心力衰竭；D二聚体；预后

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是全球患者就医住院的主要原因之一.据统计，全球每1 000人中就有9例心力衰竭患者，每年心力衰竭的总发病率为0.23%～0.27%，且其中约60%的患者会在确诊心力衰竭后的5年内死亡.随着我国人口老龄化和心血管健康危险因素的普遍存在，心力衰竭患病率仍将呈上升趋势，成为全社会的一个沉重负担，并对公共卫生带来严峻挑战.

2013年，Braunwald［1］阐述了与心力衰竭发生发展相关的7种病理生理学机制：心肌细胞张力增加、心肌细胞损伤、神经内分泌激活、肾功能异常、基质重塑、炎症反应及氧化应激.根据心力衰竭的7种病理生理学机制，参与这些过程的生物学标志物主要包括B型脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌钙蛋白I/T、血肌酐/尿素氮、胱抑素C、尿酸等.已有研究表明，BNP/NT-proBNP在急性心力衰竭的诊断、预后评估和临床管理中有着重要价值，但受多种因素影响.本研究旨在探索用于评估急性心力衰竭短期预后的新生物学标志物.

1资料与方法

1.1一般资料

选取就诊于南京医科大学第一附属医院初诊为急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性发作需住院治疗的206例患者，诊断标准根据美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南推荐.有以下情况者予以排除：恶性肿瘤病史、认知功能障碍或痴呆、严重的精神疾病、不能控制的系统性疾病、肺动脉栓塞和/或深静脉血栓形成病史、近三个月服用过抗凝药物、近期有输血情况，已知的导致红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）升高的疾病同样予以排除.本研究方案通过医院独立委员会审核批准，患者入组时已告知并签署知情同意书.本研究遵循临床实践原则和赫尔辛基宣言，注册研究网址：http：//www.chictr.org/cn/（ChiCTRONC-12001944）.

所有患者出院后随访90 d，主要通过电话或访视的方式进行，终点事件定义为出院后90 d内因心力衰竭急性发作再入院或死亡.

1.2方法

AHF患者发作入院当天或第二天采集血样后立即送南京医科大学第一附属医院中心实验室检测，检测项目包括血常规、全血生化、NT-proBNP.NT-proBNP检测采用全自动化分析仪（罗氏Elecsys®proBNP免疫测定，瑞士）；D-dimer用含3.2%柠檬酸钠管收集免疫法测定（Sysmex®CA-7000，日本）；RDW通过血液分析仪测定（Sysmex®xt-4000i，日本），其正常值范围为10.0%～15.7%.每位患者在入组时进行心脏彩超检查（Vivid E9，美国）.

1.3统计学处理

连续型正态分布数据以“均值±标准差”表示，离散型数据采用频数和频率（%）表示.连续型变量两组比较，采用独立样本t检验或F检验；非参数分析使用Mann-Whitney检验或F检验.使用SPSS 20.0软件（SPSS Inc.，Chicago，IL，United States of America）进行统计学分析.RDW，D-dimer，NT-proBNP的预测价值比较使用Medcalc Version 11.4.2.0（Medcalc Software，Mariakerke，Belgium）软件进行分析.短期终点事件通过Kaplan-Meier生存曲线分析，组间比较采用Log-Rank检测.所有数据的分析比较认为P＜0.05为差异有统计学意义.

2　结果

2.1入选患者一般资料分析

本研究共206例患者入组，其中男性145例（70.34%），女性61例，平均年龄（61±16）岁.在90 d的随访过程中，有15例死亡，10例因慢性心力衰竭急性发作再入院治疗.

2.2事件组和非事件组实验室指标分析

出院后90 d内发生心血管事件组的血红蛋白水平、血钾浓度、血尿素氮、D-dimer、RDW和NT-proBNP浓度与未发生事件组有差异，其中RDW，D-dimer和NT-proBNP浓度比未发生事件组显著升高（P＜0.001）（见表1）.

表1　入组人群人口学资料和临床指标分析Table 1 Demographics and clinical characteristics of patients by follow-up results

2.3D-dimer，NT-proBNP和RDW预测AHF短期预后价值分析

采用ROC曲线分析比较3个生物学指标D-dimer，NT-proBNP和RDW预测事件的特异性显示：NT-proBNP预测AHF患者出院后90 d内心血管事件曲线下面积为0.806（95%置信区间：0.744～0.858）；D-dimer曲线下面积为0.887（95%置信区间：0.834～0.927）；RDW曲线下面积为0.754（95%置信区间：0.688～0.812）.根据较高敏感性和特异性，NT-proBNP预测AHF患者出院后90 d内发生心血管事件危险性的最佳分界点为2 262.0 pg/mL（敏感性84.0%，特异性71.8%）；D-dimer的最佳分界点为1.1 mg/dL（敏感性84.0%，特异性81.4%）.通过将3个生物学指标的ROC曲线两两比较发现，D-dimer比RDW更具预测价值（见表2）.

表2　ROC曲线下面积两两比较Table 2 Pairwise comparison of ROC curves

2.4D-dimer，NT-proBNP联合分析

根据NT-proBNP和D-dimer的最佳分界点值将206例患者分成4组.第一组为NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL；第二组为NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＜1.1 mg/dL；第三组为NT-proBNP＜2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL；第四组为NT-proBNP＜2 262.0 pg/mL+D-dimer＜1.1 mg/dL.

Kaplan-Meier生存曲线分析发现，NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL的患者出院后90 d内发生心血管事件的危险性显著高于其他分组（P＜0.001）（见图1）.

图1　Kaplan-Meier生存曲线分析90 d内心血管事件Fig.1 Kaplan-Meier survival curves for 90 d CV events

3　讨论

已有研究表明，心肌细胞应力增加、心肌缺血损伤、心脏重塑时NT-proBNP分泌显著增加，且已被证实有助于评估急性心力衰竭严重程度和预后［2-3］.虽然NT-proBNP在急慢性心力衰竭的诊断、危险分层、疗效评估、预后和急性心衰患者住院期间及出院后疾病的管理中有重要价值，但受到很多因素的影响，如年龄、性别、肾功能、肥胖等.

已有研究阐述了RDW升高可能与炎症、红细胞生成素、肾功能及营养状态有关［4-6］，这或许能解释急性心力衰竭患者RDW升高预后不良的机制.RDW在心力衰竭（heart failure，HF）严重程度和预后判断中的作用逐渐受到重视，目前国内外关于RDW在HF应用价值的研究大多在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）领域，结果均提示RDW与心衰患者预后、再住院率及心血管全因死亡率密切相关，而有关RDW在AHF患者预后评估价值的研究相对较少.近年来，He等［7］研究比较RDW和NT-ProBNP预测AHF患者预后时发现，RDW评估中期预后（90 d）优于NT-ProBNP，且二者联合分析时可以提高NT-ProBNP评估近期预后（30 d）的价值.本研究证实RDW升高与NT-proBNP浓度升高趋势一致，且RDW可以作为预测急性心力衰竭患者短期心血管事件的新生物学标志物.

D-dimer是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是特异性的纤溶过程标记物.血液高凝状态的形成与血管内皮损伤、血流速度减慢、血液成分变化有关.已有研究认为，血流瘀滞、心室增大、毛细血管压增大等原因是除炎症、神经内分泌激活、内皮功能障碍及心律失常以外导致心力衰竭患者发生血栓栓塞的危险因素［8-9］.尽管患者入组时已排除深静脉血栓形成或肺栓塞，但仍然有微血栓形成的可能，而这些微循环障碍与心力衰竭预后密切相关.因此，本研究所得数据表明，急性心力衰竭患者D-dimer升高提示存在微血栓形成、血流瘀滞，这些病理生理改变则提示短期内发生心血管事件危险性较高.

本研究旨在探索是否存在某些常见的、容易检测的、能为急性心力衰竭短期预后提供额外信息的生物学标志物.对数据分析后发现，除了新的纤维化指标sST2对AHF短期预后有评估价值［10］，临床上常见的指标D-dimer和RDW也有一定预测价值，二者浓度升高与NT-proBNP浓度升高相关.而将D-dimer与RDW两两比较后发现，对于急性心力衰竭短期内发生心血管事件，D-dimer比RDW更具预测价值，且与NT-proBNP联合分析时能提高NT-proBNP的预测价值.

［1］BRAUNWALD E.Heart failure［J］.JACC Heart Failure，2013，1（1）：1-20.

［2］DANIELS L B，MAISEL A S.Natriuretic peptides［J］.Journal of the American College of Cardiology，2007，50（25）：2357-2368.

［3］MAISEL A，MUELLER C，ADAMS K F，et al.State of the art：using natriuretic peptide levels in clinical practice［J］.European Journal of Heart Failure，2008，10（9）：824-839.

［4］TANG Y D，KATZ S D.Anemia in chronic heart failure：prevalence，etiology，clinical correlates，and treatment options［J］.Circulation，2006，113（20）：2454-2461.

［5］FELKER G M，ADAMS K F，GATTIS W A，Jr.，et al.Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure［J］.Journal of the American College of Cardiology，2004，44（5）：959-966.

［6］KALANTAR-ZADEH K，ANKER S D，HORWICH T B，et al.Nutritional and anti-inflammatory interventions in chronic heart failure［J］.American Journal of Cardiology，2008，101（11A）：89E-103E.

［7］HE W，JIA J，CHEN J，et al.Comparison of prognostic value of red cell distribution width and NT-proBNP for short-term clinical outcomes inacute heart failure patients［J］.International Heart Journal，2014，55（1）：58-64.

［8］DARZE E S，LATADO A L，GUIMARAES A G，et al.Acute pulmonary embolism is an independent predictor of adverse events in severe decompensated heart failure patients［J］.Chest，2007，131（6）：1838-1843.

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［10］李珊珊，高蓉蓉，张海锋，等.sST2和半乳糖凝集素3对急性心力衰竭短期预后的预测价值［J］.江苏医药，2016，42（4）：402-404.

Clinic significance of D-dimer in short-term prognosis of patients with acute heart failure

ZHANG Jialiang，GAO Rongrong，LI Xinli，WANG Hui
（Department of Cardiology，First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

This paper investigates the clinic significance of D-dimer in short-term prognosis of patients with acute heart failure（AHF）.A total of 206 patients with AHF were enrolled and followed up for 3 months.Baseline level of complete blood count，complete biochemistry，D-dimer and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）were measured at admission or in the following morning.Primary endpoints of the study were cardiovascular（CV）events，defined as cardiac death and/or readmission for AHF.D-dimer and NT-proBNP were significantly higher in the patients who had a CV events in a 90-day period（P＜0.001）.The analysis results of the receiver operating characteristic（ROC）curves showed that the area under the curves（AUCs）of NT-proBNP，and D-dimer for predicting CV events within 90 days were 0.806 and 0.887.Kaplan-Meier survival curves for the 90-day CV events showed that patients with a D-dimer level＞1.1 mg/dL and NT-proBNP level＞2262.0 pg/mL were at high risk（P＜0.001）for short-term outcomesof AHF.D-dimer can be used as a new biomarker to enhance the value in early predicting cardiovascular events of AHF when combined with NT-proBNP.

acute heart failure（AHF）；D-dimer；prognosis

R 541.6

A

1007-2861（2016）03-0376-05

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.020

2016-04-22

国家科技支撑计划资助项目（2011BAI11B08）

王晖（1968—），男，博士，研究方向为心力衰竭、冠状动脉硬化性心脏病.

E-mail：huiwang njmu@163.com