中成药改善慢性心衰患者左室射血分数与脑钠肽水平的系统评价和Meta分析

刘硕，李敏，陈诗琪，邱瑞瑾，张琴，赵明镜，陈静，商洪才

（1.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室，北京100700；2.天津中医药大学附属保康医院保健科，天津300193）

中成药改善慢性心衰患者左室射血分数与脑钠肽水平的系统评价和Meta分析

刘硕1，李敏1，陈诗琪1，邱瑞瑾1，张琴1，赵明镜1，陈静2，商洪才1

（1.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室，北京100700；2.天津中医药大学附属保康医院保健科，天津300193）

系统评价已上市中成药对慢性心衰患者左室射血分数与脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的有效性和安全性.检索世界医学文献数据库（PubMed）、循证医学图书馆（The Cochrane Library）、中国期刊全文专题数据库（CNKI）、维普中文期刊服务平台（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data），时间截至2016年3月.纳入的随机对照试验使用Cochrane手册进行质量评估，并用Rev Man 5.3软件进行Meta分析.共纳入16项随机对照研究，Meta分析结果显示，中成药在改善左室射血分数（MD=5.80，95%置信区间：0.23～6.73，P＜0.01）、降低BNP含量（MD=—366.99，95%置信区间：-412.00～-321.97，P＜0.01）方面的效果优于对照组，纳入的临床试验质量较低.基于低质量研究及有限数据，中成药在改善慢性心衰患者左室射血分数与血浆BNP水平方面有一定疗效.但仍亟需高质量的临床研究进一步验证中医药治疗心力衰竭的有效性和安全性.

中成药；慢性心衰；系统评价；Meta分析

心力衰竭简称心衰，因其严重影响患者生活质量，且发病率及病死率较高，已成为社会关注的热点.已有资料表明，全球心衰患者高达2 250万人，并且逐年递增.根据美国心脏协会调查显示，美国2007年用于治疗心衰的费用超过330亿美元［1］.我国成年人心衰的患病率约为0.9%，其中北方患病率高于南方，城市高于农村，女性高于男性［2］.

中医药在心衰的防治方面历史悠久且独具特色，根据古籍中相关文献记载的分析，心力衰竭属于中医“心痹”、“心水”的范畴，同时与“心咳”、“心胀”、“喘”、“哮”、“水肿”、“心悸”、“心脏麻痹”、“心脏衰弱”等关系密切［3］.近年来，治疗心衰的中成药在临床广泛应用，中成药具有使用、贮存方便的特点，且通常比传统汤剂口感好，因此更容易被患者接受.虽然有大量文献报道中成药治疗慢性心衰的疗效，但是尚未见全面系统的评价.本研究通过检索国内外相关文献，对符合纳入标准的临床研究进行Meta分析.

1　资料和方法

1.1检索策略

检索世界医学文献数据库（PubMed）、循证医学图书馆（The Cochrane Library）、中国期刊全文专题数据库（CNKI）、维普中文期刊服务平台（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data），检索时间截至2016年3月.检索词为“心衰”、“心力衰竭”、“中医”、“中药”、“中医药”、“随机”等.

1.2纳入标准

（1）研究类型为随机对照试验，无论是否使用盲法，语种不限；

（2）研究对象为符合慢性心力衰竭诊断标准的心衰患者，年龄、种族不限；

（3）试验组干预措施为已上市口服中成药；

（4）治疗组与对照组病例数均不少于50例的临床研究；

（5）试验组与对照组的干预措施：①西医基础治疗加中药与单纯西医基础治疗对比；②西医基础治疗加中药与西医基础治疗加安慰剂对比；③西医基础治疗加中药与西医基础治疗加西药对比；

（6）选取指标含有超声心动图或血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）浓度值的文献，其中超声心动图包含左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）值或射血分数（ejection fraction，EF）值，且EF，BNP值以最长疗程为准；

（7）每项研究的试验周期不少于4周.

1.3资料提取与质量评估

1.3.1数据提取和管理

首先，根据检索方案检索各中英文文献数据库，导出题录.然后，利用Note Express 2软件独立阅读文章标题及摘要，对符合纳入与排除标准的文献进行全文检索，录入“心衰系统评价数据”表格，按照预先设计的表格提取纳入文献的资料，包括一般资料（研究对象的年龄、性别、样本量等）、干预措施（试验组及对照组的给药种类、给药剂量、给药频率、疗程等）及结局指标等.如遇意见不一致时通过协商解决.

1.3.2质量评估

按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.3评价随机对照试验质量的6条评价标准，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法（对研究对象及研究结果使用盲法）、结局资料的完整性、选择性报告及其他偏倚.

1.3.3数据分析

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行数据分析，连续性变量使用加权标准差（weighted mean difference，WMD）、二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）为效应量.

1.3.4异质性检验

首先，分析各纳入研究的临床异质性，采用χ2检验分析统计学异质性.当I2＜50%时，认为研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；当I2≥50%时，认为研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，并分析异质性产生的原因.若出现临床异质性，则根据其异质性来源，如受试对象年龄、疗程、剂量等进行亚组分析；如果仍然存在临床异质性，则进行描述性分析.

1.3.5发表偏倚

利用相关软件对潜在的发表偏倚进行分析，结果以图片形式表述.

1.3.6敏感性分析

进行Meta分析时，将质量低的、权重特别大的、与其他研究有差异的研究结果排除后，再计算合并统计量.与排除前的合并统计量进行比较，如果二者结果相同，则Meta分析结果稳定，相反则结果不稳定.

2　结果

2.1研究的一般情况

2.1.1文献资料

5个数据库中共检索相关文献3 872篇，其中重复文献1 726篇，通过对题目和摘要进行初筛后排除不符合标准的文献1 994篇，阅读全文后排除文献136篇，最终纳入16个临床研究.检索流程如图1所示.

2.1.2纳入研究的观察对象

16项临床研究共纳入观察对象2 484例，均为心力衰竭患者，符合纳入标准.

2.1.3一般特征及质量评价

纳入的16篇文献中，英文文献1篇，中文文献15篇.文献发表的时间最早为2008年，最晚为2015年.所有试验疗程最短为4周，最长为3年，其中3项研究未记录年龄构成，7项研究未记录病程时间，4项研究的随机方法为随机数字表法，1项研究根据急诊入院顺序随机分组，1项研究由计算机产生随机数，其余研究未详细介绍随机方法.5篇文献介绍了不良反应情况.纳入本研究的基本特征及方法学质量评价如表1和图2所示，表1中NT-proBNP（N-terminal pro-brain natriuretic peptide）为N末端脑钠肽前体，T/C表示治疗组/对照组.

图1　文献检索流程图Fig.1 Flow chart of articles selection process

图2　纳入文献的偏倚概要Fig.2 Risk of bias summary of the included randomized controlled trials

2.1.4干预措施

16项临床研究文献中涉及10种中成药，其中芪苈强心胶囊7篇［4-10］，益心舒胶囊2篇［11-12］，参松养心胶囊2篇［13-14］，麝香保心丸1篇［7］，脑心通1篇［15］，强心宁衰口服液1篇［16］，芪参益气滴丸1篇［17］，心悦胶囊1篇［18］，参附芎泽胶囊1篇［19］.

2.1.5纳入研究的结果测量指标

12项研究采用了“均值±标准差”报告治疗组与对照组的EF值变化.8项研究报告了治疗前后的BNP水平，其中1项研究采用中位数和四分位间距，其余7项使用“均值±标准差”，结果如表2和3所示，表中tid表示一天三次.

表1　纳入文献的基本信息Table 1 Basic information of included randomized controlled trials

表2　纳入文献的基本信息（LVEF）Table 2 Basic information of included randomized controlled trials on LVEF

表3　纳入文献的基本信息（BNP）Table 3 Basic information of included randomized controlled trials on BNP

2.2Meta分析

2.2.1射血分数

纳入的16项临床研究中有12项含有左室射血分数的检测结果，干预措施分别为脑心通1例［15］，芪苈强心胶囊3例［4-5，9］，强心宁衰口服液1例［16］，益心舒胶囊2例［11-12］，参松养心胶囊2例［13-14］，芪参益气滴丸1例［17］，心悦胶囊1例［18］，芪苈强心胶囊+麝香保心丸1例［7］.对12项研究进行Meta分析，结果显示治疗组EF值升高优于对照组（MD=5.80，95%CI：0.23～6.73，P＜0.01，见图3）.

2.2.2BNP

纳入的16项临床研究中有8项含有BNP的检测结果，分别为芪苈强心胶囊5例［4-6，8，10］，脑心通1例［15］，强心宁衰口服液1例［16］，参附芎泽胶囊1例［19］.由于干预措施不同，临床异质性大，故只对芪苈强心胶囊干预的数据进行Meta分析.在5例芪苈强心胶囊研究中，有1例数据呈偏态分布［5］，故只纳入4例数据进行Meta分析.治疗组BNP降低优于对照组（MD=-366.99，95%CI：-412.00～-321.97，P＜0.01，见图4）.

图3　左室射血分数森林图Fig.3 Forest plot of left ventricular ejection fraction

图4　脑钠肽森林图Fig.4 Forest plot of BNP

2.3安全性

本系统评价纳入的5项临床研究均报告了药物的不良反应，共计688例患者，其中治疗组348例，对照组340例.治疗组出现转氨酶升高1例，胃肠道不适及少量皮疹2例，泌尿道感染1例；对照组出现心悸1例，急性咽炎1例.由于原始资料没有对不良反应发生情况进行统计学分析处理，故需要在今后的临床研究中继续对中成药的安全性进行观察.

3　讨论

在纳入分析的16项临床研究中有12项临床检测了超声射血分数（EF或LVEF）值.进行Meta分析时发现，利用固定效应模型进行统计，各研究的射血分数值结果异质性较大，不适合合并分析评价，因此本研究采用随机效应模型对数据进行统计分析.对文献全文进行梳理时发现，大部分试验疗程过短，一些试验纳入患者的病程过长.慢性心衰的发病通常是一个长期的过程，中医药因其自身的特点，疗程相对较长，因此在进行临床试验时应根据情况适当增加疗程.同时，如果纳入的患者病程过长，中成药也很难在短时间内对患者的心功能有明显改善.这可能是上述研究结果异质性大的原因.

在纳入分析的16项临床研究中有8项检测了血浆BNP或NT-proBNP含量，其中1项研究采用中位数和四分位间距进行统计表述.进行Meta分析时发现，5项检测血浆BNP含量的研究异质性较大，不适合合并分析评价；而2项检测血浆NT-proBNP含量的研究异质性非常小，可以合并分析评价.人体血浆中NT-proBNP与BNP的来源相同，且均为诊断心衰的敏感特异指标.阅读文献发现，检测血浆BNP含量的研究共涉及4种中成药，单位分为µg/L和pg/mL两种，因此这些研究的异质性较大.采用随机效应模型的结果表明，芪苈强心胶囊对心衰患者血浆BNP水平有降低作用.

综上所述，中成药防治慢性心衰在临床中很常见，大量的临床试验也证实了中成药在此方面的疗效［20-21］.但是，各项研究中尚存在一些不足之处需要改进，如大部分临床试验研究质量不高、很多研究没有结合中医药自身的特点进行试验设计、疗效指标的选择不具代表性等.冀望今后进一步提高研究质量，使中成药的疗效更加精准.

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Effects of Chinese patent medicines on left ventricular ejection fraction and brain natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：systematic review and Meta-analysis

LIU Shuo1，LI Min1，CHEN Shiqi1，QIU Ruijin1，ZHANG Qin1，ZHAO Mingjing1，CHEN Jing2，SHANG Hongcai1
（1.Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2.Department of Health，Baokang Hospital，Tianjin University of Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

To evaluate efficacy and security of Chinese patent medicines on left ventricular ejection fraction（LVEF）and plasma brain natriuretic peptide（BNP）in the treatment of heart failure（HF）.Five databases including PubMed，The Cochrane Library，CNKI，VIP and WanFang Data have been searched to identify relevant randomized controlled trials（RCTs）up till March 2016.Methodological quality of the included studies wasassessed using criteria from Cochrane Reviewer's Handbook 5.3，and analyzed using Rev Man 5.3 software.Sixteen RCTs of Chinese patent medicines were included.Results of the Meta-analysis showed that Chinese patent medicines were more effective on LVEF（MD=5.80，95%CI（confidence interval）：0.23～6.73，P＜0.01）and BNP（MD=-366.99，95%CI：-412.00～-321.97，P＜0.01）.In addition，assessed quality of the included randomized controlled trials were low.Based on low quality and limited data，Chinese patent medicines were more significant at the LVEF and BNP level.Therefore，sufficient high quality experiments need to be conducted to confirm efficacy and security of Chinese patent medicines.

Chinese patent medicine；chronic heart failure；systematic review；Meta analysis

R 259

A

1007-2861（2016）03-0357-09

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.017

2016-04-20

国家自然科学基金资助项目（81273935，81430098）

商洪才（1972—），男，研究员，博士，研究方向为心血管病的中医药防治.E-mail：shanghongcai@126.com