醒脑静注射液联合新鲜冰冻血浆治疗脓毒症相关性脑病患儿的效果

王金华　黄洁兴　孔卫乾　唐敏贤

广州市番禺区中心医院儿科，广东广州511400

醒脑静注射液联合新鲜冰冻血浆治疗脓毒症相关性脑病患儿的效果

王金华黄洁兴孔卫乾唐敏贤

广州市番禺区中心医院儿科，广东广州511400

目的观察醒脑静注射液联合新鲜冰冻血浆对脓毒症相关性脑病（SAE）患儿的临床疗效。方法将2015年1月～2016年1月在广州市番禺中心医院儿科重症监护病房住院的40例SAE患儿按照随机数字表法分成实验组和对照组，每组各20例。对照组给予抗感染、改善微循环、纠正代谢紊乱等基本治疗，实验组在此基础上联合醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆静脉注射治疗。观察两组患儿的感染指标、退热时间、抽搐次数、住院时间、神经系统症状缓解率。结果治疗7 d后，两组SAE患儿的白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）水平较治疗前均明显降低，但实验组与对照组比较，WBC、CRP、PCT水平下降更显著，差异均有统计学意义（P＜0.05）。实验组患儿的退热时间、抽搐次数、住院时间明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验组患儿的神经系统相关症状缓解率达到85%，明显高于对照组（55%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论应用醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆对SAE患儿有较好的临床效果。

醒脑静注射液；新鲜冰冻血浆；脓毒症相关性脑病

［Abstract］Objective To observe the efficacy of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in treatment of the children with sepsis associated encephalopathy（SAE）．Methods Totally 40 children with SAE from January 2015 to January 2016 at PICU of Panyu District Central Hospital of Guangzhou were randomly assigned into the control group（20 cases）and the treatment group（20 cases）according to the random number table．Patients in the control group received anti-infection and improving microcirculation，while those in the treatment group were intravenously injected with Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma.The infection index，fever clearance time，convulsion time，length of stay，remission rate of nervous system symptom were observed in the two groups．Results After 7 days of treatment，the levels of WBC，CRP，PCT of two groups were obviously decreased，but compared with the control group，the levels of WBC，CRP，PCT in the treatment group were obviously decreased，the differences were statistically significant（P< 0.05）.The fever clearance time，convulsion time and length of stay in the treatment group were obviously decreased comparing with the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The remission rate of nervous system symptom in the treatment group was 85%，obviously improved comparied with the control group（55%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma were effective in treatment of the children with SAE．

［Key words］Xingnaojing injection；Fresh frozen plasma；Sepsis-associated encephalopathy

脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，严重威胁着患者的生命安全，并常使幸存者遗留不同程度的认知障碍，最终影响患者的生存质量［1］。目前SAE没有特殊的治疗方法，治疗的重点是病因治疗和对症治疗，比如控制脓毒症、纠正器官功能衰竭和代谢紊乱、避免使用神经毒性药物等。

醒脑静注射液是临床上常用的中药复方制剂，在清除脑自由基、减轻脑水肿、改善脑循环、保护脑细胞等方面具有显著作用［2］，临床工作中发现新鲜冰冻血浆对于病毒性脑炎等相关脑炎和脓毒症都有较好的临床效果［3］。本研究联合醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆对SAE患儿进行治疗，对临床相关数据与采用抗感染、改善微循环、纠正代谢紊乱等基本治疗的患儿进行对比，观察醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆对SAE患儿的治疗作用，现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2015年1月～2016年1月广州市番禺区中心医院儿科重症监护病房住院的40例SAE患儿。按照随机数字表法分为实验组和对照组，每组各20例。实验组男11例，女9例；年龄2～29个月，平均（13.2± 8.77）个月。对照组男10例，女10例；年龄1～32个月，平均（12.8±9.95）个月。患儿家属均知情同意并签署血液制品知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2纳入标准

（1）确诊为脓毒症。（2）临床出现意识和认知改变，癫痫发作或者局限性的神经系统症状。意识状态的改变包括：①从睡眠-觉醒周期的改变到昏迷；②认知的改变包括谵妄、定向力障碍、幻觉、注意力受损等；③可伴随运动活性的改变，激惹到活动减少或是躁狂和嗜睡交替出现；④癫痫发作包括全身性的或是非常微小的，仅仅累及眼睑及手指；⑤其他一些少见的运动系统症状包括过度伸直性强直、扑翼样震颤、颤抖和多发性肌阵挛等。

1.3排除标准

满足下列任意一项者：①其他引起相似神经系统症状的疾病：肝性脑病、肾性脑病、肺性脑病、代谢异常、药物过量、镇静剂或者阿片类药物的撤药反应、酒精戒断性谵妄等。②其他中枢神经系统感染性疾病：细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、真菌性脑膜脑炎、结核性脑膜脑炎等。

1.4治疗方法

两组均给予抗感染、改善微循环、纠正代谢紊乱等基本治疗，各组患儿均进行常规检查、脑脊液、脑电图和MRI检查。实验组：醒脑静注射液0.5 mL/（kg·d）［规格：10 mL/支，江苏无锡济民可信山禾药业股份有限公司，批号：140726），连用7 d，同时联合新鲜冰冻血浆10 mL/kg，连用3 d。

1.5观察指标

比较两组患儿治疗前和治疗7 d后白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等血清学感染指标的变化；比较两组患儿的退热时间、抽搐次数、住院时间；比较两组患儿相关神经系统症状缓解率。

1.6统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组SAE患儿治疗前和治疗7 d后血液感染指标的变化

两组SAE患儿的感染指标WBC、CRP、PCT在治疗前都明显高于正常水平，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗7 d后，两组SAE患儿的WBC、CRP、PCT水平较治疗前有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），但实验组与对照组比较，SAE患儿的WBC、CRP、PCT水平下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2两组SAE患儿退热时间、抽搐次数、住院时间的比较

实验组SAE患儿的退热时间和住院时间明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组中有9例患儿出现抽搐，而实验组中有8例患儿出现抽搐，但实验组SAE患儿的抽搐次数明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1　两组患儿治疗前后血清学指标变化情况（）

表1　两组患儿治疗前后血清学指标变化情况（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗7 d后比较，ΔP＜0.05；WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原

组别例数WBC（×109/L）治疗前治疗7 d后CRP（mg/L）治疗前治疗7 d后PCT（ng/L）治疗前治疗7 d后对照组实验组20 20 15.2±4.87 16.1±4.23 9.65±2.82*6.62±1.29*Δ64.5±25.5 61.3±21.4 16.83±6.67*9.16±3.07*Δ3.65±1.01 3.81±1.17 0.72±0.17*0.23±0.09*Δ

表2　两组患儿退热时间、抽搐次数、住院时间的比较（）

表2　两组患儿退热时间、抽搐次数、住院时间的比较（）

组别退热时间（d）抽搐次数（次）住院时间（d）对照组实验组t值P值4.67±1.08 3.75±0.82 5.966 <0.05 2.33±0.81 1.33±0.52 3.873 <0.05 16.5±2.88 13.2±1.94 4.327 <0.05

2.3两组患儿相关神经系统症状缓解率

40例患儿均有神经系统相关症状。而对照组有13例患儿出现嗜睡的症状，有10例患儿出现烦躁的症状，9例患儿出现抽搐症状，治疗7 d后，SAE患儿的神经系统相关症状缓解率达到55%（11/20）。实验组有14例患儿出现嗜睡的症状，10例患儿出现烦躁的症状，8例患儿出现抽搐症状，治疗7 d后，SAE患儿的神经系统相关症状缓解率达到85%（17/20），明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4实验组患儿不良反应发生情况

实验组20例SAE患儿静脉滴注醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆治疗后无一例发生不良反应。

3　讨论

脓毒症是指由感染引起的全身炎性反应综合征，其本质是机体对病原体和免疫原性物质的免疫应答反应，是一种机体自身免疫性损伤的病理生理过程［4］。由于中枢神经系统和免疫系统交互作用的存在［5］，使得作为中枢神经系统重要组成部分的脑成为脓毒症病程中最易受到损伤的器官之一，甚至在SIRS阶段就可观察到脓毒症患者出现脑功能障碍［6］。脓毒症病程中脑损伤被称为SAE，文献报道有50%～70%的脓毒症患者发生SAE［7］。对脓毒症患者进行尸体解剖后发现：多数脓毒症患者存在不同程度的脑损伤，并且SAE是影响脓毒症患者预后的独立因素，如不能早期发现和及时治疗，即使患者存活，也会遗留不同程度的认知障碍［7］。研究表明70%脓毒症幸存者出院时存在认知障碍，出院后1年仍有45%患者存在认知障碍［8］。此外，脑功能障碍可通过影响自主神经系统和神经内分泌系统的功能而影响到其它器官的功能，加速多器官功能障碍综合征的发生［5］。因此对SAE患者进行有效的治疗对减少认知障碍的发生和改善脓毒症病情有重要的作用。

SAE患者会出现意识和认知的改变，癫痫发作或者局限性的神经系统症状。意识状态的改变较大，从睡眠-觉醒周期的改变到昏迷都可能出现；认知的改变包括谵妄、定向力障碍、幻觉、注意力受损等。同时可伴随运动的改变，从激惹到活动减少都有可能出现，躁狂和嗜睡常交替出现。癫痫发作包括全身性的，也包括非常微小的，仅仅累及眼睑及手指。其他一些少见的运动系统症状包括过度伸直性强直、扑翼样震颤、颤抖和多发性肌阵挛等。Gofton等［9］临床研究发现在出现脓毒症或者全身炎性反应症状前36～48 h就可以出现与SAE相关的认知或者大脑功能的改变。因此，尽管没有达到脓毒症的诊断标准，SAE仍然可以是全身炎症的早期表现。

SAE的诊断主要依赖临床表现，并排除其他原因导致的中枢神经系统功能障碍。脑电图和诱发电位等检查有助于早期诊断和评估脑功能障碍的严重性及预后。EEG、CT扫描和MRI有助于确诊和疾病严重程度分级，腰椎穿刺有助于排除其他中枢神经系统感染性疾病。影像学检查对于SAE的诊断没有特异性，MRI较CT更容易发现近期的缺血性卒中、脑白质病变或者血脑屏障破坏。同时，对于怀疑合并脑脉管炎的患者，MRI还可以进行详细的脑血管系统的检查，从而避免使用血管造影剂。SAE患儿神经影像学检查的结果多变。部分SAE患儿颅脑MRI检查是正常的；有些患儿会出现局限性的或者弥漫性的脑白质病变，或者与血管源性水肿相关的可逆性脑病综合征表现。研究提示这些白质病变可能与远期的认知受损有关［10］。中枢神经系统病变的严重性与脓毒症的严重性一致。

SAE的发病机制非常复杂，已知的机制包括：细菌、内毒素或炎症介质对中枢神经系统的损害，脑血流或脑代谢受损，氨基酸或神经递质改变，白细胞激活和破坏血脑屏障等［11］。由于病理生理机制较复杂，SAE目前仍缺乏行之有效的治疗方法，治疗的重点是病因治疗和对症治疗，比如控制脓毒症，纠正器官功能衰竭和代谢紊乱，避免使用神经毒性药物等，效果欠佳。在西医治疗方面，目前临床使用的胰岛素、活化蛋白C、激素可能会对SAE患儿有一定的作用。但是，临床试验并没有证据表明胰岛素、活化蛋白C或者激素能够减轻SAE的发病率和病死率［12］。动物实验研究了很多治疗方法。利芦噻唑，一种谷氨酸盐释放抑制剂，在脓毒症大鼠中减轻了脑水肿、血脑屏障的通透性、氧化应激和脑损伤。高压氧、钙离子通道阻滞剂、抗细胞因子抗体和血浆滤过吸附对血脑屏障都有保护作用。在盲肠结扎和穿孔前给予静脉注射免疫球蛋白，可以维持血脑屏障的完整性。目前这些研究仅限于动物实验，尚未进行临床研究。在PICU工作中新鲜冰冻血浆应用广泛，血浆的主要成分是水、电解质、白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原等物质，起到纠正休克、电解质紊乱、凝血功能障碍和脱水、营养等作用，对于病毒性脑膜脑炎、化脓性脑膜脑炎等相关脑炎和脓毒症都有较好的临床效果，而对于新鲜冰冻血浆应用于SAE患儿的研究较少。

在中医治疗方面，SAE归属于中医“神昏”范畴，本病病位在心脑清窍，由热毒、痰浊、瘀血而致气机逆乱，蒙蔽清窍，或气血虚耗，阴阳衰竭，清窍失荣，与肝、脾、肾关系密切，病性以实邪致病居多［13］。近年来，中医药防治脓毒症的研究较多，从拮抗内毒素、调节炎性反应、维持机体的免疫平衡、保护器官功能等多途径、多环节进行了一系列有意义的探索充分显示了中医药整体治疗的优势。苏艳丽等［14］给予重度脓毒症患者口服或胃管注入中药芪参活血颗粒，并结合相应的西药治疗，结果显示，该治疗可显著降低重度脓毒症患者血清中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）水平，并可以缩短ICU住院时间，降低病死率。朱玲等［15］给予重度脓毒症患者口服或胃管注入脓毒方可显著降低重度脓毒症患者血清中CRP、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-10水平，并可增强患者的机体免疫。

醒脑静注射液是由中医学传统名方“安宫牛黄丸”经科学提取精制而成的新型水溶性静脉注射液，主要由麝香、冰片、栀子等组成，具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑之功能。目前对于醒脑静注射液的成分在中枢神经系统的作用机制有比较深入的研究。麝香主要成分为麝香酮，正常大鼠药代动力学研究结果显示，麝香酮可通过正常大鼠的血脑屏障分布于脑组织内，很快达到高峰，代谢较其他脏器缓慢［16］，并对缺血脑区的炎性反应有一定的抑制作用［17］。冰片在体内吸收后也能够通过血脑屏障，在脑内与血清都能维持较高的浓度，在脑组织的半衰期是血清的3倍。研究显示，冰片能使血脑屏障细胞间紧密连接明显松散，并使血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多、体积增大，从而有助于加速血脑屏障间物质的转运［18］。栀子的最主要成分是栀子苷，栀子苷可明显抑制大鼠脑缺血损伤后促炎因子TNF-α、IL-1β及血浆血管性假性血友病因子的表达水平，从而起着抗缺血后血管内皮细胞损伤、炎症病理环节阻抑脑缺血损伤级联反应的作用［19］。Yamazaki等［20］研究也发现栀子苷通过抑制Ca2+超载对缺血性脑损伤神经元起保护作用。醒脑静在清除自由基、降低脑脊液中内源性致热原、抑制缺血再灌注诱导的脑神经细胞凋亡、减轻脑水肿、改善脑循环、保护脑细胞、降低中风面积、缩短昏迷时间及退热等方面有显著作用［2］。临床主要用于脑血管病、急性中毒、颅脑损伤、血管性痴呆、病毒性脑炎、癫痫、肺性脑病、肝性脑病等疾病［21-24］。有研究发现，醒脑静注射液对成人SAE患者有较好的临床效果，可以明显降低SAE患者的CRP和神经元特异性烯醇化酶水平，缩短退热时间，改善格拉斯哥意识障碍昏迷评定量表（GCS）评分和脑电图情况［25］。本研究组前期研发现，脑静注射液可显著降低严重脓毒症大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并在早期即开始起抑制作用，从而起到减轻严重脓毒症炎性反应的作用［26］。醒脑静注射液可减轻心肌线粒体的氧化应激水平和提高清除氧自由基的能力，对脓毒症大鼠心肌线粒体有一定的保护作用［27］。本研究发现醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆可以显著降低SAE患儿的感染指标水平，减少抽搐次数，缩短发热时间和住院时间，提高神经系统症状缓解率。

因此，应用醒脑静注射液和新鲜冰冻血浆对SAE患儿有较好的临床效果，但本研究未对具体的机制进行探讨，在以后的研究中再作进一步的探讨。

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Effect of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in the treatment of children with sepsis associated encephalopathy

WANG Jinhua HUANG Jiexing KONG Weiqian TANG Minxian
Department of Pediatric，Panyu District Central Hospital of Guangzhou，Guangdong Province，Guangzhou511400，China

R742

A

1674-4721（2016）09（c）-0127-04

2016-06-19本文编辑：任念）

广东省广州市番禺区科技局基金项目（2015-Z03-51）。

王金华（1983.1-），男，博士；研究方向：儿童呼吸系统疾病和危重疾病。