天麻和天麻素改善糖脂代谢紊乱的药理学研究进展

王　灿　于　滨　孔维佳

中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050

天麻和天麻素改善糖脂代谢紊乱的药理学研究进展

王灿于滨孔维佳

中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050

天麻和天麻素具有镇痛、镇静、改善神经紊乱等药理作用，目前临床上主要用于神经系统疾病的治疗。近年来的研究发现，天麻和天麻素还能有效调控糖脂代谢，具有显著的降血脂、改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、减肥、降血糖、增加胰岛素敏感性以及抑制氧化应激和炎性反应的作用，具有广阔的应用前景。因此，本文对天麻和天麻素改善糖脂代谢紊乱的药理学进行了综述。

天麻；天麻素；高脂血症；非酒精性脂肪性肝病；高血糖

［Abstract］Gastrodia elata BI.and gastrodin have pharmacological activities such as analgesic effect，sedative effect and neurological disorder-improving effect.Currently，they are used in clinic to treat nervous system diseases.In recent years，it was found that Gastrodia elata BI.and gastrodin could modulate the metabolisms of glucose and lipids effectively.In detail，they had significant activities in lowering blood lipids，improving nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD），reducing body weight，lowering blood glucose，enhancing insulin sensitivity，inhibiting oxidative stress and proinflammatory response.Gastrodia elata BI.and gastrodin may have broad application prospects.Here，the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders are reviewed.

［Key words］Gastrodia elata BI.；Gastrodin；Hyperlipidemia；Nonalcoholic fatty liver disease；Hyperglycemia

天麻（Gastrodia elata BI.）又名赤箭，属兰科天麻属植物，以其干燥块茎入药。天麻作为一味名贵中药在我国已有上千年的应用历史，在上古典籍《神农本草经》中即有记载，中医理论认为其具有平肝、熄风、止痉的作用。天麻素是天麻的主要有效成分之一，其化学结构为4-羟甲基苯甲醇-β-D吡喃葡萄糖苷（分子量295.3）［1］。天麻和天麻素的毒性低［2-3］，具有镇痛、镇静，减少脑部血流阻力、增加脑部血流量的作用，还能增加椎-基底动脉、迷路动脉和内耳血供［4］。除了对神经系统的作用，天麻和天麻素还具有降血压、改善心功能、免疫调节、抗衰老等多种药理作用［5］。另外，最新的研究发现，天麻和天麻素在改善糖脂代谢紊乱方面也有良好的作用，如降血脂、降血糖、减肥、改善肝脏脂肪变性等［6］。本文拟对天麻以及天麻素改善糖脂代谢紊乱的药理学研究进展进行综述，以期为将来扩大天麻制品的临床适应证提供依据。

1　降血脂作用

2010年，笔者实验室首先报道了天麻细粉和天麻素在金黄地鼠体内的降血脂作用［7］。在高脂饲料喂养建立的金黄地鼠高血脂模型中，灌胃给予天麻细粉或天麻素均能显著降低血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及动脉硬化指数（AI），而对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平影响不大［7］。笔者实验室的后续研究发现，天麻细粉片、天麻粉或天麻素用于高脂饲料喂养或脂肪乳剂灌胃诱导的SD大鼠或C57BL/6J小鼠均可发挥良好的降血脂作用［6，8-12］。

天麻素的降血脂作用也被其他研究组所证实。如有报道将天麻素溶于饮水中给予高脂饲料诱导的C57BL/6J小鼠可显著降低血清中的TC、TG、LDL-C水平，但HDL-C变化不大［13］；天麻素同时还能抑制小鼠早期动脉粥样硬化（AS）的发生［13］。另有报道天麻素灌胃给药能显著降低链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病（DM）昆明种小鼠的血清TC和TG水平［14］。

天麻和天麻素不仅在动物实验中具有降血脂的作用，其临床上的降血脂疗效也有报道。见表1。如口服天麻细粉片6.75 g/d用于治疗单纯性高脂血症，45 d后患者血清中TC和TG水平出现有统计学意义的下降［15］。另有临床研究报道，天麻素口服或静脉滴注用于治疗单纯性高脂血症或合并脑梗死、眩晕症的高脂血症患者，均能有效降低TC、TG和LDL-C［13，16-17］。其中有一篇报道发现天麻素能显著增加患者血清HDL-C的水平［16］，而其他临床报道和动物实验均不支持，提示天麻和天麻素对HLD-C代谢的影响需要深入研究。天麻和天麻素用于临床治疗高脂血症安全性良好，未发现明显不良反应。见表1。

天麻的成分非常复杂，有研究发现，天麻提取物中的酸性多糖成分能显著降低高脂饲料喂养的自发性高血压大鼠和SD大鼠的TC、TG、LDL-c和AI［18-19］，提示除了天麻素，天麻中其他成分对血脂代谢也有有益作用。

2　改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的作用

NAFLD是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的以肝脏内脂质蓄积为主要特点的病理综合征，其病程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化等［20］。笔者实验室近年来的研究发现，天麻和天麻素能显著减轻肝脏脂肪变性并延缓NAFLD的病程进展［6，9，21］。如在脂肪乳剂灌胃诱导的SD大鼠NAFLD模型中，天麻粉灌胃给药能有效预防肝脏的脂肪变性，减少肝脏中TG含量和肝指数并改善肝功能，使血清中ALT和AST水平显著下降；苏木精-伊红（HE）染色发现天麻粉灌胃组大鼠肝脏的组织形态得到了显著恢复［9］。灌胃给药天麻素分别用于预防或治疗高脂饲料诱导的C57BL/6J小鼠和SD大鼠的NAFLD也取得了良好的效果，可显著减轻模型动物肝脏的脂肪变性、TG蓄积、炎症细胞浸润、纤维化等病理学改变并改善肝功能［6］。

表1　天麻和天麻素降血脂的临床疗效和不良反应

机制研究发现在体外培养的HL-7702肝细胞中，天麻素和天麻粉水浸出物能剂量依赖性地激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）通路，减少油酸（OA）诱导的TG蓄积，并且该作用是AMPK依赖性的［22-23］。在小鼠和大鼠的NAFLD模型中，天麻素也能激活肝脏的AMPK，从而显著下调固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）等脂肪合成基因的表达，并显著上调肉毒碱棕榈酰基转移酶1A（CPT1A）等脂肪分解基因的表达，结果可抑制肝脏内脂肪的合成而促进脂肪分解，减轻肝脏脂肪变性［6］。

3　减肥作用

天麻和天麻素有一定的减肥作用。在高脂饲料诱导的SD大鼠和C57BL/6J小鼠肥胖症模型中，天麻粉可显著减轻模型动物的体重，并减少附睾及肾周围脂肪垫的重量［10-12］。在高脂饲料诱导的SD大鼠肥胖症模型中，灌胃给予天麻素可显著抑制动物体重的增加［24］；将天麻素溶于饮水中给予高脂饲料诱导的C57BL/6J小鼠后动物的体重较模型组显著下降，主动脉根脂质蓄积显著减轻［13］；在NAFLD模型中，天麻素不影响动物的摄食量，但可显著抑制体重的增加并减少附睾脂肪垫的重量［6］。

天麻素减少脂肪重量和减肥的确切机制尚不明确。有报道在大鼠的离体脂肪组织中，天麻素具有拟肾上腺素作用，可能通过β3肾上腺素能受体途径激活腺苷酸环化酶（AC），进而促进脂肪动员、TG水解和游离脂肪酸（FFA）的释放，发挥减少脂肪组织重量的作用［25］。

4　降血糖和胰岛素增敏作用

除了调节脂代谢的作用，天麻和天麻素还具有降血糖作用。如有报道天麻粉或天麻素灌胃给药均能显著降低高脂饲料喂养的C57BL/6J小鼠或SD大鼠的空腹血糖（FBG）水平［6，12，24］。另有研究以腹腔注射STZ诱导昆明种小鼠发生DM，建模成功后灌胃给予天麻素，结果发现天麻素能够剂量依赖地降低小鼠的FBG水平，而且其效果与二甲双胍相当［14］。

天麻素对机体胰岛素的分泌具有双相调控作用。一方面，在高脂饲料诱导的动物的高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态下，天麻素可减少血清胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数（IRI）而增加胰岛素敏感指数（ISI）［6，24］。另一方面，在体外培养的大鼠胰岛素瘤细胞INS-1中，天麻素处理后可显著刺激胰岛素的释放，并拮抗STZ诱导的INS-1细胞损伤和胰岛素分泌减少［26］。

天麻素改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性的机制尚不明确。有研究发现同型半胱氨酸水平的增高与糖尿病、胰岛素抵抗的发生密切相关［27-28］；胱硫醚合成酶（CBS）是同型半胱氨酸的代谢酶，其表达下降会导致同型半胱氨酸水平的增高［27-28］。有报道在高糖高脂饲料诱导的SD大鼠胰岛素抵抗模型中，剂量为60 mg/kg的天麻素腹腔注射给药1个月能显著上调肝脏组织中CBS基因的mRNA和蛋白表达水平，并使血浆中同型半胱氨酸的浓度显著下降，提示天麻素可能通过减少同型半胱氨酸来发挥改善胰岛素抵抗的作用［29］。

5　天麻素改善糖脂代谢紊乱作用中的抗氧化和抗炎活性

在高血脂、NAFLD、肥胖、DM、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生和发展过程中，氧化应激和炎性反应起着关键作用，有研究显示天麻素在治疗代谢性疾病的过程中具有显著的抗氧化和抗炎活性。如在HL-7702细胞中，天麻素能剂量依赖性地抑制OA诱导的氧化应激和炎性反应，表现为处理组细胞的超氧化物歧化酶（SOD）的活力显著升高、活性氧簇（ROS）显著减少、脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的含量显著减少，以及促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和环氧化酶2（COX2）的表达显著下降［6］。在大鼠的离体脂肪组织中，天麻素作用后可增加总抗氧化能力（T-AOC）并减少MDA含量［25］。在动物实验中，天麻素灌胃或溶于饮水中给予高脂饲料喂养的SD大鼠或C57BL/6J小鼠，也可显著抑制氧化应激和炎性反应，表现为给药组动物的肝脏和血清中SOD活力和T-AOC显著升高、MDA显著减少，以及促炎性细胞因子的表达水平和浓度显著下降［6，13，24］。

天麻素用于治疗DM也有良好的抗氧化作用。在STZ诱导的昆明种小鼠DM模型中，天麻素灌胃给药能显著增加动物血清中的SOD活力并减少MDA含量［14］。在INS-1细胞中，天麻素作用后可抑制STZ诱导的细胞氧化应激，使T-AOC显著升高、MDA显著减少，从而发挥细胞保护作用［26］。

与上述报道相一致，在胆管结扎诱导的SD大鼠肝纤维化模型中，天麻素也具有显著的抗氧化和抗炎作用。将天麻素溶于饮水中给予动物14 d，结果与模型组相比，天麻素给药组动物肝组织中SOD活力显著增加而MDA含量显著减少，并且促炎性转录因子核因子-κB（NF-κB）的表达水平显著下降［30］。

天麻素在临床上用于治疗高脂血症也具有抗炎作用。如天麻素口服或静脉滴注用于治疗单纯性高脂血症或合并脑梗死的高脂血症患者，可显著降低血清中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-1β（IL-1β）、C反应蛋白（CRP）、一氧化氮（NO）和内皮素（ET）等促炎性细胞因子的浓度（表1）［13，16］。

笔者实验室对天麻素改善代谢紊乱作用中的抗氧化和抗炎活性的机制进行了深入研究，结果发现天麻素可激活肝细胞中的核因子E2相关因子2（Nrf2）通路［6，31］。在HL-7702细胞以及高脂饲料喂养的SD大鼠或C57BL/6J小鼠的肝脏中，天麻素均可刺激Nrf2蛋白在丝氨酸40（ser40）位点的磷酸化，促进其细胞核转位，进而上调其靶基因血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，发挥抗氧化和抗炎作用［6，31-51］。而且在HL-7702细胞中，天麻素对Nrf2的激活作用、对HO-1的上调作用以及抑制OA诱导的氧化应激和炎性反应的作用均依赖于细胞中AMPK的激活［6］。

6　结语

综上所述，除了治疗神经系统疾病，天麻和天麻素还对高脂血症、NAFLD、肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗等代谢紊乱具有良好的缓解作用，且在改善代谢指标的同时具有显著的抗氧化和抗炎活性，应用前景非常广阔。目前，天麻素调控糖脂代谢的具体机制研究得并不是很清楚，很多工作只停留在药效学方面，其改善代谢紊乱有可能是通过多个靶点来发挥作用，下一步的工作有必要加以阐明。另外，天麻中除了天麻素，其他成分是否也有类似的药理学作用也需要进一步研究。

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Research progresses of the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders

WANG Can YU Bin KONG Weijia
Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing100050，China

R965.3；R966

A

1673-7210（2016）09（c）-0051-05

2016-05-20本文编辑：赵鲁枫）

王灿（1992.2-），男，北京协和医学院2014级药理学专业在读硕士研究生；研究方向：代谢性疾病分子药理学。

孔维佳（1972.12-），男，博士；研究方向：分子医学与药物研究。