螺内酯治疗急性心肌梗死后心力衰竭的效果及骨桥蛋白的变化

曹刚 全红 钟德福 朱明古 高少虎 陈改义

[摘要] 目的 探討螺内酯治疗急性心肌梗死后心力衰竭的效果及骨桥蛋白（OPN）的变化。 方法 入选2014年1～12月于广东省韶关市铁路医院住院的72例急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者[左心室射血分数（LVEF）≤40%，Killip分级Ⅱ～Ⅳ级]，将其随机分为两组，其中螺内酯组（A组）37例在常规治疗（阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂）的基础上加用螺内酯20 mg，每天1次；常规治疗组（B组）35例仅给予常规治疗，比较两组患者治疗前、治疗后7 d、治疗后6个月血清OPN、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、LVEF以及左心室舒张末期内径（LVEDd）水平。所有患者随访至2015年6月，记录随访期间死亡及心血管事件。 结果 治疗后6个月两组血清OPN水平与治疗前比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后7 d、6个月血清NT-proBNP水平明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）。与治疗后7 d比较，两组治疗后6个月LVEDd明显下降，LVEF明显升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后6个月A组血清OPN、NT-proBNP、LVEDd和LVEF水平与B组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。与B组比较，A组可以更明显地降低患者全因死亡、心血管死亡以及再发心力衰竭的风险，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 血清OPN浓度变化与急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者的心室重构有关，在常规治疗基础上早期加用螺内酯可以改善患者心室重构、心功能，但未能改善预后。

[关键词] 螺内酯；急性心肌梗死；心力衰竭；骨桥蛋白；心室重构

[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0161-05

Effect of Spirolactone in the treatment of heart failure after acute myocardial infarction and the changes of osteopontin

CAO Gang1 QUAN Hong1 ZHONG Defu1 ZHU Minggu1 GAO Shaohu2 CHEN Gaiyi3

1.Department of Internal Medicine， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China； 2.Department of Laboratory， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China； 3.Department of Ultrasonography， Shaoguan Railway Hospital， Guangdong Province， Shaoguan 512023， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Spirolactone in the treatment of heart failure after acute myocardial infarction and the changes of osteopontin （OPN）. Methods Seventy two cases of patients with heart failure after acute ST-segment elevation myocardial infarction [left ventricular ejection fraction （LVEF） ≤40%， Killip class Ⅱ-Ⅳ] hospitalized in Shaoguan Railway Hospital from January to December 2014 were enrolled. They were randomly divided into two groups. 37 cases of Spirolactone group （group A） were treated with Spirolactone 20 mg， once a day on basis of routine treatment （Aspirin， Clopidogrel， statins， β receptor blocker， angiotensin converting enzyme inhibitor / angiotensin receptor blocker， hydragogue）. 35 cases of routine treatment group （group B） were only treated with routine treatment. The levels of serum OPN， amino-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， LVEF and left ventricular end-diastolic dimension （LVEDd） of the two groups before treatment and after treatment for 7 d， 6 months were compared. All patients were followed-up to June 2015， the death and cardiovascular events during follow-up were recorded. Results After treatment for 6 months， the levels of serum OPN in the two groups had statistically significant differences compared with those before treatment （P < 0.05）. Compared with before treatment， the levels of NT-proBNP in the two groups after treatment for 7 d， 6 months were decreased obviously， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Compared with after treatment for 7 d， the levels of LVEDd in the two groups after treatment for 6 months were decreased obviously， while the levels of LVEF were increased obviously， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment for 6 months， the levels of OPN， NT-proBNP， LVEDd and LVEF between group A and group B had statistically significant differences （P < 0.05）. Compared with group B， group A could obviously decrease the risk of all-cause mortality， cardiovascular mortality and recurrence of heart failure， but there were no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion The changes of serum OPN is correlated with ventricular remodeling of patients with heart failure after acute ST-segment elevation myocardial infarction， early application of Spirolactone on basis of routine treatment can improve ventricular remodeling and heart function， but it can't improve the prognosis.

[Key words] Spirolactone； Acute myocardial infarction； Heart failure； Osteopontin； Ventricular remodeling

2013年美国急性ST段抬高型心肌梗死指南建议：心肌梗死后3～14 d、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%并有心力衰竭症状或糖尿病的患者，推荐使用选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮[1]。然而依普利酮在我国尚未上市且价格昂贵，而螺内酯在我国作为保钾利尿剂应用相对广泛。与依普利酮比较，螺内酯有其自身的特点，其对雄激素受体、孕酮受体和糖皮质激素受体的亲和力相对较强，除具有拮抗醛固酮的作用外，还可抑制双氢睾酮以及在外周血中促进睾酮向雌二醇转化[2]。本研究旨在观察在常规治疗基础上早期加用螺内酯对心肌梗死后心力衰竭患者血清骨桥蛋白（OPN）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDd）以及预后的影响，同时观察血清OPN浓度高低及其变化与急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者的心室重构和心力衰竭的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1～12月广东省韶关市铁路医院心内科收治的急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者72例为研究对象，其中男40例，平均年龄（50.5±9.8）岁，女32例，平均年龄（59.2±12.1）岁。所有入选患者均为首次发生心肌梗死，并且在发病后3 h内治疗，LVEF≤40%且有心力衰竭症状（Killip分级Ⅱ～Ⅳ级），所有入选患者均行尿激酶溶栓治疗（南京南大药业有限公司生产，国药准字：H10920040；150万U溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，于45 min内快速静脉滴注），且通过心电图、心肌酶、患者症状以及再灌注心律失常等综合判定溶栓治疗有效，急性心肌梗死的诊断入选标准依据《2001年中华医学会心血管病学分会急性心肌梗死诊断和治疗指南》。排除标准：低血压状态，肾功能不全者[肾小球滤过率（GFR）<30 mL/min]或血钾水平>5.0 mmol/L的患者，合并恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病，应用类固醇激素类药物或非甾体类抗炎药。本研究经医院伦理委员会批准，所有参与者对本研究知情同意并签署协议书。

1.2 方法

将72例入选患者随机分为两组，37例螺内酯组（A组）和35例常规治疗组（B组）均给予常规治疗：阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078）100 mg，每天1次；氯吡格雷（乐普药业股份有限公司生产，国药准字H20123116）75 mg，每天1次；辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字20130068）20 mg，每晚1次；美托洛尔（珠海经济特区生物化学制药厂生产，国药准字H20057288）6.25 mg起始，每天2次，根据心率调整药物剂量；贝那普利（深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20054771）5 mg起始，每天1次，根据血压调整剂量；呋塞米（江苏亚邦爱普森药业有限公司生产，国药准字H32021428）20 mg，每天1次。A组另加用螺内酯（江苏正大丰海制药有限公司生产，国药准字H32020077）20 mg，每天1次。

1.3 观察指标及检测方法

所有入选患者分别于治疗前、治疗后7 d、治疗后6个月经外周静脉取血2 mL，B组清晨空腹经外周静脉取血2 mL。取血后置于EDTA抗凝试管中，静置10～20 min后，3000 r/min，离心20 min，分离血浆，取上层血清置于-80℃冰箱冻存备检。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法检测OPN浓度，试剂盒购自上海瓦兰生物科技有限公司，检测范围62.5～4000 ng/L，NT-proBNP送至检验科检验。所有患者在治疗1周内行超声心动图检查，并于发病后6个月复查超声心动图。采用超声心动图机（飞利浦 M2540A）测量LVEDd及LVEF等数据。

1.4 随访

每月电话或门诊随访患者的基本情况并记录全因死亡、心血管死亡/心力衰竭情况，并要求患者出院后6个月门诊接受随访并行心脏超声检查及留取血样本。所有患者随访至2015年6月，平均随访（425±51）d。

1.5 统计学方法

所有数据应用SPSS 19.0软件进行数据分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用R×C表的χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，采用K-M曲线及COX回归进行生存分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、性别、体重指数、血压、肾功能、既往史、使用药物方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组治疗前后血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平比较

治疗前，两组患者血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后6个月两组患者血清OPN水平与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05），治疗后7 d两组血清OPN水平与治疗前比较差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后7 d、6个月血清NT-proBNP水平明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）。与治疗后7 d比较，两组治疗后6个月LVEDd明显下降，LVEF明显升高，差异均有統计学意义（P < 0.05）。A组治疗6个月后血清OPN、NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平与B组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者的预后关系

随访至2015年6月，A组有3例患者失访，B组有2例患者失访。结果显示：与B组比较，A组虽然可以更明显地降低患者全因死亡、心血管死亡及再次心力衰竭的风险，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见图1～2以及表3。

3 讨论

Montalescot等[3]研究表明，对于急性ST段抬高的急性心肌梗死合并心力衰竭患者，早期使用依普利酮可以降低患者的心血管死亡率。本研究结果显示螺内酯治疗和常规治疗均可以降低血清OPN、NT-proBNP水平，降低LVEDd，同时改善LVEF，但螺内酯优于常规治疗，提示心肌梗死后心力衰竭患者可能存在“醛固酮逃逸”现象，而螺内酯的使用可以拮抗醛固酮对心肌的不良反应[4-8]。螺内酯通过抑制醛固酮对心血管的影响从而降低OPN、NT-proBNP、LVEDd，同时改善LVEF。但是本研究结果虽然显示螺内酯治疗可以减少心血管死亡及再次发生心力衰竭的风险，但与常规治疗比较，差异无统计学意义，与既往研究结果不符，可能与本研究入选的病例数较少（72例）、随访时间较短等有关。

孟磊等[9]研究表明，急性心肌梗死患者发病时OPN明显升高，3 d时达高峰，第7天时有所下降，但仍高于发病时。Okyay等[10]研究也表明，急性心肌梗死后第3天血清OPN水平明显升高。本研究结果显示：心肌梗死患者治疗前血清OPN明显升高，且第7天时血清OPN值进一步升高，但在6个月时血清OPN水平下降。心梗后早期血清OPN升高可能与在机械（压力或容量增高）或低氧所致心肌损伤时心肌OPN表达明显增加有关[11-15]，而在心梗后期，即心肌梗死6个月，血清OPN水平虽有所下降但仍然高于正常水平，提示可能心肌梗死后期仍然存在RAAS系统的过度激活，从而导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平明显升高，而AngⅡ不仅参与了血流动力学和内皮功能的损害，同时AngⅡ可通过ERK和P38MAPK信号途徑促进OPN的表达[16-20]。本研究结果显示心肌梗死后血清OPN水平随时间延长，其与LVEDd的相关性越好，进一步提示心肌梗死后早期OPN水平与心肌损伤相关，后期OPN则与心室重塑相关。而OPN引起心室重塑的可能机制为OPN可趋化各种炎症细胞直接参与炎症应答；增加心肌成纤维细胞的增殖和黏附作用，促进Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原分泌并加速二者沉积等[21-23]。

综上所述，心肌梗死后血清OPN浓度与心室重构相关，在常规治疗基础上早期加用螺内酯可以改善急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者心室重构以及心功能，但未能改善预后。然而本研究为单中心、小样本的研究，仍需多中心、大样本、前瞻性、随机双盲研究。

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（收稿日期：2015-11-01 本文编辑：张瑜杰）