拉米夫定与恩替卡韦治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭疗效比较

杨敏

拉米夫定与恩替卡韦治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭疗效比较

杨敏

目的比较拉米夫定与恩替卡韦治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭疗效。方法选择2010年1月至2015年1月于我院就诊的慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭患者82例作为研究对象，采用随机数字表法将其分为拉米夫定组和恩替卡韦组各41例。对两组患者治疗后肝功能、HBV-DBA转阴率、病毒反弹情况、终末期肝病模型评分以及不良反应等进行观察比较。结果治疗后各时间点两组患者肝功能各指标均较治疗前有所改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4周、8周及12周时，两组间ALT和TBil比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后恩替卡韦组HBV-DNA转阴率高于拉米夫定组，病毒反弹例数均低于拉米夫定组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组死亡率无显著差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者MELD评分均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均未出现严重的不良反应。结论恩替卡韦治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭良好的疗效，对于患者肝功能改善及抗病毒效果均显著优于拉米夫定，且病毒反弹发生例数低于拉米夫定，更适合慢加急性肝衰竭长期治疗。

慢性乙肝；慢加急性肝衰竭；拉米夫定；恩替卡韦；疗效

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，多是在某些诱因下（例如感染、食道静脉曲张破裂出血）发生的急性肝功能损害［1］。乙肝是ACLF发生的重要原因，是由于乙型肝炎病毒（HBV）激活而引起机体免疫应答亢进造成，因此针对HBV相关的ACLF一般以抗病毒治疗为主［2］。拉米夫定和恩替卡韦都是临床上常用的抗HBV药物［3］。本研究对我院近年来使用两种药物治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭的疗效及安全性进行对比，以期为该疾病选择更加适宜的治疗方案。现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2010年1月至2015年1月于我院就诊的慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭患者82例作为研究对象，本研究已经过我院伦理委员会批准，并与患者家属签署了知情同意书。随机法分为拉米夫定组及恩替卡韦组各41例。拉米夫定组男性30例，女性11例，年龄分布27～61岁，平均年龄（43.5±8.2）岁；恩替卡韦组男性28例，女性13例，年龄分布26～59岁，平均年龄（42.7±7.9）岁。两组患者在一般资料方面无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

二、纳入标准

①符合2006年《肝衰竭诊疗指南》中关于慢加急性肝功能衰竭的诊断标准［4］；②患者HbsAg以及HBV-DNA均呈阳性；③不合并其他病毒感染；④未使用过核苷类似物药物进行治疗。

三、治疗方法

两组患者均给内科常规基础治疗，例如保肝、营养、改善微循环等。拉米夫定组在此基础上给予拉米夫定片（商品名：贺普丁；生产厂家：葛兰素史克制药有限公司；批准文号：国药准字H20030581）0.1 g/次，1次/d。恩替卡韦组在内科常规基础治疗基础上给予恩替卡韦片（商品名：博路定；生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司；批准文号：国药准字H20052237）0.5mg/次，1次/d。治疗时间均为6个月。

四、观察指标

对两组治疗后肝功能、HBV-DNA转阴率、病毒反弹情况、终末期肝病模型（MELD）评分以及不良反应进行考察。分别于治疗前1 d、治疗后4周、8周、12周、24周以及48周抽取患者空腹静脉血，送由我院检验科进行肝功能和HBVDNA转阴率检测。MELD评分使用以下公式计算：R=9.6× ln［（肌酐mg/dL）+3.8×ln［（胆红素mg/dL）］+11.2×ln［（INR）］+6.4（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。

五、统计学方法

本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行处理，对于肝功能指标、MELD评分等计量资料，以x±s差表示，选择t检验；对于HBV-DNA转阴率、病毒反弹情况以及不良反应等计数资料，以率的形式表示，选择χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组治疗前后肝功能比较

治疗前两组患者肝功能各项指标无显著差异，治疗后各时间点两组患者谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）均较治疗前有所下降，白蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（PTA）均较治疗前有所升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4周、8周及12周时，两组间ALT和TBil比较差异有统计学意义（P＜0.05），而在治疗后24周和48周时差异不显著（P＞0.05）。见表1-4。

二、两组HBV-DNA转阴率比较

对治疗后两组患者HBV-DNA转阴率进行比较，结果显示，治疗后4周、8周、12周、24周以及48周，恩替卡韦组HBV-DNA转阴率均高于拉米夫定组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

三、两组死亡率及病毒反弹情况比较

48周内，拉米夫定组出现5例患者死亡，死亡率为12.20%；恩替卡韦组出现2例患者死亡，死亡率为4.88%，两组相较无明显差异（χ2=1.406，P=0.236）。拉米夫定组出现病毒反弹6例，恩替卡韦组出现病毒反弹1例，两组相较有统计学差异（χ2=2.877，P=0.048）。

四、两组MELD评分比较

治疗后，两组患者MELD评分均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

五、两组不良反应比较

治疗后，拉米夫定组2例患者出现轻度消化道不良反应，1例患者出现皮疹；恩替卡韦组1例患者出现轻度消化道不良反应，以上患者均经对症治疗后好转。两组患者均未出现严重不良反应。

表1两组治疗前后ALT比较（x±s，U/L）

表2两组治疗前后TBil比较（x±s，μmol/L）

表3两组治疗前后ALB比较（x±s，g/L）

表4两组治疗前后PTA比较（x±s，%）

表5两组HBV-DNA转阴率比较［%（n/n）］

讨论

ACLF是在慢性肝病（包括先前诊断或未诊断）基础上，因急性诱因作用，以黄疸、凝血障碍为主要表现的一类急性肝功能损害，病史一般在2～4周，常并发腹水和（或）肝性脑病［5］。对ACLF的急性诱因进行分类，可将其分为感染性因素、肺感染性因素以及未知的肝毒因素等［6］。我国ACLF主要与感染性因素相关，其中以HBV的再活化最为常见［7］。针对HBV-DNA阳性ACLF患者，我国乙肝防治指南中推荐尽早使用核苷类药物进行抗病毒治疗［8］。

表6两组MELD评分比较（x±s，分）

拉米夫定是一种嘧啶类核苷类似物，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酸盐，并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA当中，导致DNA链合成和终止，在不影响正常细胞DNA代谢的同时抑制病毒复制。拉米夫定是临床治疗HBV感染的常用药，一般用于治疗HBV复制的慢性乙肝以及慢性肝硬化活动期，近年来也逐渐开始应用于肝衰竭的治疗当中［9］。恩替卡韦是环戊基鸟嘌呤核苷类似物，可磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争来发挥抑制多聚酶活性的作用，从而抑制HBV-DNA的启动和延伸［10］。已有研究报道显示，恩替卡韦在治疗HBV感染的慢性肝炎患者中具有优于拉米夫定的临床疗效［11］。此外，有研究报道显示，拉米夫定可发生耐药性和病毒变异，但恩替卡韦耐药性相对较低［12］。

本研究使用上述两种HBV感染常用药对HBV相关ACLF患者进行治疗，以选择疗效及安全性更加的药物用于临床治疗当中。研究结果显示，接受治疗后患者肝功能指标均有明显改善，而恩替卡韦组患者在4、8、12周时ALT和TBil下降幅度显著优于拉米夫定组，证实恩替卡韦具有起效快的特性。而在HBV-DNA转阴率方面，恩替卡韦组显著高于拉米夫定组，证实恩替卡韦早期即可抑制HBV复制，且持续作用时间长。在病毒反弹例数方面，恩替卡韦组也优于拉米夫定组，证实恩替卡韦具有更强的抗病毒活性，对于患者预后具有更积极的意义，且在长期控制病毒方面也有更好的效果。在死亡率方面，两组无显著差异。对死亡病例进行分析，可能与药物长期治疗所致的病毒反跳和耐药有关，患者耐药后病毒DNA会重新高水平复制，导致患者病情加重而致死亡。

MELD评分是对终末期肝病短期、中期死亡率进行有效的预测，其分值从6（轻微疾病）到40（严重疾病）范围，可根据患者肝脏疾病的状况升高或降低［13］。本研究中，两组患者MELD评分均较治疗前有所降低，且随着时间的延长，分值降低更加明显，提示两种药物对于患者肝脏疾病均有改善作用。最后，在不良反应方面，两组患者除个别发生轻度消化道不良反应或过敏反应外，均无严重的不良反应发生，证实两种药物对于患者均具有较高的安全性。且上述不良反应在经过积极对症治疗后消失，未对患者产生严重影响。

综上所述，恩替卡韦治疗慢性乙肝相关慢加急性肝衰竭良好的疗效，对于患者肝功能改善及抗病毒效果均较为显著，且病毒反弹发生例数低于拉米夫定，更适合慢加急性肝衰竭长期治疗。

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2016-03-18）

（本文编辑：白岚）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.015

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