左、右半结肠癌“两种疾病论”的研究进展

胡俊杰 熊治国



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左、右半结肠癌“两种疾病论”的研究进展

胡俊杰 熊治国

熊治国主任医师，湖北省肿瘤医院胃肠外科主任，现任湖北省抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员，湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会常委兼秘书，湖北省医学会腔镜外科专业委员会常委，中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会委员。擅长胃肠道肿瘤以外科为主的综合治疗，尤其在胃癌、结直肠癌的腹腔镜外科手术方面积累了丰富的经验。国内外发表学术论文10余篇，其中SCI文章2篇。

左、右半结肠胚胎起源不同，肿瘤发生的分子生物学机制不同。统计数据显示右半结肠癌中女性患者及高龄患者比例高；组织学常表现为分化较差的腺癌；MSI（+）、CIMP（+）及BRAF基因突变型更多见。左、右半结肠癌的预后差异与期别相关，Ⅰ期预后相似，Ⅱ期右半结肠癌预后较好，Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌预后较差。结直肠癌不同部位肿瘤分子生物学行为不同，临床治疗上不应被笼统地视为一种疾病，在当前个体化、精准化治疗时代，区分结直肠癌肿瘤部位对评价患者预后及药物疗效尤为重要。

结直肠肿瘤； 病理学； 预后； 遗传变异

结直肠癌是全身最常见的恶性肿瘤之一，2014年美国国立卫生研究院国家癌症研究所数据显示全身恶性肿瘤中结直肠癌发病率及死亡率均居第3位［1］。大量的研究不断揭示结直肠癌发病的遗传及分子生物学机制，这使得人们对结直肠癌肿瘤生物学行为的认识逐渐加深，因而越来越多的研究尝试针对不同的肿瘤特征进行特殊有效的治疗措施，这也标志着肿瘤个体化治疗时代的来临。在当前肿瘤个体化治疗时代，芬兰学者Bufill首次提出大肠癌是两种不同疾病的概念，由于不同部位大肠的胚胎起源及成瘤的分子生物学机制不同，大肠癌应以结肠脾曲为界分为右半结肠癌与左半结肠癌［2］。此后，关于左、右半结肠癌的流行病学、表观遗传学及肿瘤学生存结果的比较研究逐渐兴起，甚而有研究显示结肠癌发病部位应是化疗方案选择的重要因素之一［3］。

一、左、右半结肠癌的流行病学差异

统计显示结肠癌中右半结肠癌所占比例逐渐上升，而左半结肠癌所占比例逐渐下降［4］。美国国立癌症中心数据显示1976至2005年的30年中，结肠癌总的发病率呈略微下降趋势，从10万分之60.5下降至46.4，而不同部位结肠癌发病趋势显著不同，主要呈现为左半结肠癌发病率下降明显，左半结肠癌发病从10万分之18.8下降至11.7，而升结肠癌发病反而增加了24.8%，结肠肝曲癌发病率增加了21.3%［5］。此外，左、右半结肠癌在性别、发病年龄以及种族人群等因素中发病率亦有显著差异。来自大规模人群的研究统计显示女性更易患右半结肠癌，右半结肠癌与左半结肠癌女性患者所占比例分别为62%和52%；右半结肠癌患者发病年龄更高，右半结肠癌中大于等于75岁的高龄患者占69%显著高于左半结肠癌的61%［6］。不同种族人群左右半结肠癌发病率不同，Wu等［7］报道黑人的右半结肠癌发病比例明显高于左半结肠，而与美洲人相比，亚洲人患左半结肠癌的比例更高。

二、左、右半结肠胚胎解剖及组织学差异

目前多数学者基于结肠不同的胚胎发育、解剖及功能，以结肠脾曲为界，将结肠划分为左、右两半结肠。其中盲肠、升结肠、结肠肝曲及横结肠为右半结肠范畴，降结肠、乙状结肠为左半结肠，部分学者在研究过程中将直肠也纳入左半结肠范畴。在胚胎起源上，右半结肠起源于中肠，而左半结肠起源于后肠。右半结肠由肠系膜上动脉供血，而左半结肠由肠系膜下动脉供血。右半结肠肠壁毛细血管网更丰富，可能与其更强大的水分吸收及离子交换能力有关［8-9］。

在组织学方面，左半结肠黏膜上皮中异常隐窝的长度及密度均高于右半结肠［10］，而结肠黏膜异常隐窝被认为是形成腺瘤性息肉的前体［11］。研究发现右半结肠癌组织中黏蛋白相关抗原M1表达显著高于左半结肠癌，因此右半结肠癌中黏液腺癌的比例更高［12］。

三、左、右半结肠癌临床表现的差异

由于左、右半结肠胚胎起源不同，右半结肠癌与左半结肠癌患者的临床表现也有不同。右半结肠由于管腔较大，肠壁薄易扩张且内容物较稀，因而较少出现肠梗阻症状，肿瘤往往生长到一定程度患者才就医，因而多数右半结肠癌患者肿瘤横径较大分期较晚，常表现为腹部肿物、贫血及体重减轻；而左半结肠管腔小且内容物较干结，早期患者常表现为消化道症状如便血、大便习惯改变等，肿瘤环形生长逐渐堵塞肠腔易形成肠梗阻。

四、左、右半结肠内环境的差异

人体肠道内环境中存在大量细菌来维持肠道微生态平衡，肠道不同部位肠内容物及寄宿的菌群均不同，但各自维持自有的内环境稳态。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）是肠内微生物发酵的终产物之一，对于维持大肠的正常功能和结肠上皮细胞的形态和功能具有重要作用。SCFA可影响结肠上皮细胞转运，促进结肠细胞的代谢、生长、分化，为肠黏膜上皮细胞提供能量，增加肠道血供，影响体内碳水化合物的调控等［13］。Macfarlane等［14］研究发现右半结肠中SCFA含量是左半结肠的8倍。由于肠道菌群水解酶及还原酶的催化作用，肠腔内会产生代谢有害物或前致癌物如N-亚硝基化合物（N-nitroso compounds，NOC），NOC可以通过机体代谢或直接作用诱发基因突变、染色体异常和DNA修复障碍，研究显示左半结肠肠腔内NOC的含量显著高于右半结肠［15］。胆汁酸在人体脂肪代谢中起重要作用，由于机体肝肠循环的作用，胆汁酸的含量在结肠肠腔中由近及远逐渐下降，而动物及人源的基础研究均显示胆汁酸有潜在的致癌作用［16］。Lax等［17］近期报道一种肠上皮细胞表达的抵御胆汁酸毒性的受体FXR也随着结肠肠管延伸逐渐下降，这也反映了不同部位结肠通过多种代谢方式达到机体内环境的稳态。

五、左、右半结肠癌分子生物学特征的差异

目前发现导致结肠癌的主要分子生物学路径有3种：染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）路径，CpG岛甲基化表型（cytosine-guanosine island methylation phenotype，CIMP）路径和微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）路径。CIN路径是指染色体数量或结构异常（非整倍体）集聚导致原癌基因和（或）抑癌基因突变，是散发性结肠癌最常见的多步骤、多阶段腺瘤癌变的经典过程，CIN路径占所有散发性结直肠癌病例的70%～85%［18］。常见的参与CIN路径的基因异常包括：含APC基因的5q染色体缺失；含KRAS基因的18q染色体缺失；含TP53基因的染色体17p缺失；含DCC、SMAD2和SMAD4基因的染色体18q21.1区等位基因缺失。CIMP路径是散发性结直肠癌的另一种常见路径，约占散发性结肠癌的15%［18］。CIMP路径中启动子区CpG岛异常甲基化，致使关键基因启动子区染色质进一步压缩，隐藏了启动子区与转录因子的结合位点，使得基因表达沉默。MSI路径是由于错配修复系统障碍引起的细胞DNA微卫星区域内核苷酸重复序列复制错误，致使DNA移码突变影响基因组的稳定性。

1982年美国的Reichmann等［19］最早观察到结肠肿瘤的染色体组型与肿瘤的发病部位存在联系，左半结肠癌出现染色体拷贝数异常及结构重排的概率明显高于右半结肠，即左半结肠更易出现CIN现象，可能与不同部位结肠生理功能及微环境不同有关。随后Delattre等［20］证实了上述关联，他的研究发现几乎所有左半结肠癌都会伴有染色体17p、18q和5q等位基因缺失，而右半结肠癌出现以上等位基因缺失的概率只有40%；仅有40%的左半结肠癌为整二倍体，而右半结肠癌中整二倍体的概率则为80%。Rothberg等［21］报道原癌基因c-myc在左半结肠癌中显著高表达，而在右半结肠癌中表达较少。左半结肠癌TP53基因突变的概率是右半结肠癌的1.5～3倍［22］。因此，左、右半结肠癌的发病机制可能存在显著不同，左半结肠癌中CIN路径成瘤的比例较右半结肠癌更高。

统计显示10%～15%的散发性结直肠癌存在MSI，但其中多数患者并无错配修复基因（mismatch repair，MMR）突变，其真正机制通常是hMLH1基因启动子甲基化致表达沉默［23］。研究发现在散发性大肠癌中右半结肠癌出现MSI表型的概率是左半结肠癌的10倍［24］。结肠癌MSI状态在女性患者多见，与CIN途径肿瘤相比，常表现为横径大、分化差伴黏液分泌的肿瘤，且肿瘤多见淋巴细胞浸润（infiltrating lymphocytes，TIL）［25］，这与右半结肠癌的临床病理特征也得到契合。由于散发性结直肠癌MSI状态通常与CIMP相关，因此，有理由认为右半结肠癌中CIMP+的概率也更高。Barault等［26］检测了582例散发结肠癌CIMP状态，利用甲基化特异探针的实时PCR技术检测hMLH1、 P16、MINT1、MINT2和MINT31这5种标志物甲基化状态，结果发现结肠癌CIMP+在女性患者及高龄患者更多见，右半结肠癌中CIMP+概率显著高于左半结肠，同时CIMP+与MSI-H及BRAF基因突变均密切相关，与KRAS基因突变呈负相关。Bae等［27］近期检测734例结直肠癌CIMP、MSI得出相似的结论，结肠癌中发生CIMP+/MSI-H的概率与肿瘤部位有明确关系，直肠癌中CIMP+/ MSI-H的概率最低，而升结肠癌中CIMP+/MSI-H最高，同时，生存分析显CIMP+是不良预后因素，对于直肠癌CIMP+是总生存（overall survival，OS）（HR：4.13，95%CI：1.27～13.46）及无病生存（disease-free survival，DFS）（HR：2.90，95%CI：1.04～8.08）的危险因素。Yokota等［28］研究显示右半结肠癌BRAF基因V600E发生突变概率更高，突变概率为60%，而左半结肠癌及直肠癌BRAF基因V600E突变概率则均为20%，且BRAF基因突变是OS的危险因素（HR=4.23，P=0.019）。

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）及遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）是2种常见的遗传性结直肠癌疾病，然而两者癌变部位却有显著不同。几乎所有的FAP患者均会在左半结肠和或直肠发生癌变，与之相比，约70%的HNPCC患者在右半结肠出现肿瘤［29］。这与左、右半结肠癌的分子生物学发病机制不同相关，右半结肠癌发病机制常为MSI途径而染色体稳定，HNPCC的发病机制即为MMR基因胚系突变所致MSI；左半结肠癌发病机制多为CIN途径，FAP的发病始于APC基因突变，是经典的CIN途径致病。

六、左、右半结肠癌围手术期结果的比较

手术根治性切除是可切除结直肠癌的首选治疗方式。右半结肠切除术（right colectomy，RC）与左半结肠切除术（left colectomy，LC）由于解剖不同手术难度亦不同。然而，目前少有文献比较研究左、右半结肠癌根治手术围手术期并发症的差异。Hinojosa等［30］分析27 483例良、恶性结肠肿瘤行手术切除的病例，其中12 971例（47.2%）行RC，与LC相比，RC围手术期并发症更少，切口感染率更低，住院花费更少。Kwaan等［31］报道4 875例结肠癌病例，LC术后出现切口感染率更高（8.2% vs 5.9%），而围手术期其他并发症均无明显差异。

七、左、右半结肠癌预后的比较

目前研究认为左、右结肠癌的预后是期别依赖性的，Ⅰ期预后相似，Ⅱ期右半结肠癌预后较好，Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌预后较差［6，32-33］。美国SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results Program）数据库1988年至2003年77 978例结肠癌的病历资料显示，右半结肠癌预后较左半结肠癌差，两者中位OS分别为78月和89月；通过多因素回归分析去除影响预后的干扰因素，经调整后右半结肠癌相对左半结肠癌的预后风险表现为：Ⅰ期两者预后相当（HR=1.0，95%CI：0.93～1.08）；Ⅱ期右半结肠是预后的有利因素（HR=0.91，95%CI：0.88～0.95）；Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌预后显著差于左半结肠癌（Ⅲ期：HR=1.06，95%CI：1.02～1.11）（Ⅳ期：HR=1.22，95%CI：1.16～1.28）［32］。近期Weiss等［6］进一步对SEER数据库1992年至2005年53 801例Ⅰ～Ⅲ期结肠癌统计分析，结果显示右半结肠癌与左半结肠癌5年死亡率相似，而经调整后的亚组分析显示Ⅱ期右半结肠癌5年死亡率更低（HR=0.92，95%CI：0.87～0.97），Ⅲ期右半结肠癌死亡率则更高（HR=1.12，95%CI：1.06～1.18）。Price等［33］对2972例Ⅳ期结直肠癌患者进行预后分析，结果显示Ⅳ期右半结肠癌预后显著差于左半结肠癌及直肠癌，中位OS分别为9.6月和20.3月（P＜0.001）；接受积极治疗包括化疗和/或转移灶切除的患者，右半结肠癌与左半结肠癌的中位OS分别为18.2月和29.4月；多因素回归分析显示原发肿瘤部位是独立的预后影响因素，原发于右半结肠的肿瘤预后更差（HR=1.25，95%CI：1.14～1.37）。同时研究发现Ⅳ期左半结肠癌及直肠癌预后相似，支持直肠癌归为左半结肠癌的范畴。Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌显著的不良预后可能与其肿瘤分子生物学机制有关，右半结肠癌CIMP+及BRAF基因突变概率更高，而CIMP+及BRAF基因突变正是影响预后的危险因素［27-28］。近期日本学者Ishihara等［34］将2 208例Ⅳ期结肠癌根据手术方式分为根治手术组、姑息手术组及未手术组，结果发现在根治手术组及未手术组中，左、右半结肠癌生存并无显著差异，而仅在姑息手术组中右半结肠癌预后更差（HR=1.21，95%CI：1.05～1.39），Ishihara认为在左右半结肠癌均可获得根治手术时，根治手术可能抵消了右半结肠癌的不利分子生物学预后因素，因而左、右半结肠癌预后相似；而仅行姑息性手术时，患者的肿瘤生物学特征依然存在，因而仍体现出右半结肠癌预后差的结果。

八、Ⅳ期结肠癌不同部位对靶向药物疗效的预测作用

如何预测肿瘤患者药物的疗效从而达到个体化治疗是临床医生最关心的课题。临床试验结果显示尽管KRAS基因野生型的患者一线应用西妥昔单抗治疗，其客观有效率也不足60%［35］。因此仅凭KRAS基因突变状态预测西妥昔单抗仍显不足。2013年Brule在美国临床肿瘤学会ASCO上发表题为结肠癌发病部位预测西妥昔单抗疗效的文章，研究显示在KRAS基因野生型亚组中，应用西妥昔单抗可显著改善左半结肠癌患者的OS及无进展生存（progression free survival，PFS），而对右半结肠癌患者的OS及PFS无显著影响，因此认为结肠癌的部位具有疗效预测的价值［36］。近期von Einem等［37］对AIO KRK-0104研究中146例Ⅳ期结肠癌患者进行分析，探讨原发肿瘤部位对西妥昔单抗一线治疗效果的影响，结果发现原发肿瘤部位与KRAS基因突变型共同作用影响患者的预后，KRAS基因野生型的左半结肠癌患者预后显著优于右半结肠癌患者，因此认为肿瘤原发左半结肠是西妥昔单抗治疗有效的预测因素。类似的研究显示不同的转移性结肠癌原发肿瘤部位同样影响贝伐单抗的疗效，Boise等［3］报道转移性结直肠癌患者应用奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗，患者结直肠癌部位与预后无相关性；而联合应用贝伐单抗的患者中，直肠癌及乙状结肠癌疗效和预后显著优于其他结肠部位肿瘤。

总之，结直肠癌不应被笼统地视为一种疾病，左、右半结肠癌的差异始于胚胎的起源不同，不同部位肠道功能及内环境亦不相同。右半结肠癌在结直肠癌中所占比例呈上升趋势。右半结肠癌中女性患者及高龄患者比例更高；组织学常表现为低分化、腺癌伴粘液分泌；MSI+、CIMP+及BRAF基因突变型更多见，基因变异的差异导致左、右半结肠癌Ⅲ/Ⅳ期生物学明显变化，右半结肠癌在肿瘤进展中获得更加恶性的行为，预后更差。在当前结直肠癌个体化、精准化治疗时代，根据不同部位肿瘤生物学行为的不同，个体化评价患者预后及药物治疗价值亦显得尤为重要，后续的临床试验及药物研究应基于结肠癌的不同部位进行亚组研究，以期获得更精准、更个体化的治疗，使结肠癌患者受益。

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The research advances of a new theory: right-and left-sided colon cancer may be two different kinds of clinical disease

Hu Junjie，Xiong Zhiguo.Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Colorectal Cancer Clinical Research Center，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China

Xiong Zhiguo，Email: hu2010ky@163.com

Recently，researchers gradually discovered that the right and left colon cancer has significant difference in molecular mechanism of carcinogenesis，it was possibly due to intestinal epithelium derives from different embryologic origin.Patients with right-sided colon cancer were more likely to be elder，women and poorly differentiated.Frequencies of CIMP+，MSI+，BRAF+ were higher in right-sided colon cancer.The prognostic differences between right-and left-colon cancer were associated with tumor stage.For stageⅠthe survival was similar.Right-sided cancer had better survival for stage Ⅱ，but worse survival for stage Ⅲ/Ⅳ.Colorectal cancer origined from different location had different biological behavior，and it should not be regarded as a single entity.In the current era of personalized and precision medicine，tumor locations was quite important in the evaluation of prognosis and drug efficacy.

Colorectal neoplasms； Pathology； Prognosis； Genetic variation

2016-05-29）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.003

430071 武汉，湖北省肿瘤医院胃肠外科；湖北省结直肠癌临床医学研究中心

熊治国，Email：hu2010ky@163.com

胡俊杰，熊治国.左、右半结肠癌“两种疾病论”的研究进展［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志，2016，5（5）：380-385.