替诺福韦治疗慢性乙型病毒性肝炎的优势特点及与其他常用核苷（酸）类似物的对比

2016-10-18解放军第302医院100039韩杰田姗郝竟琳陈倩张静姝朱姗薇

首都食品与医药 2016年8期

解放军第302医院（100039）韩杰田姗郝竟琳陈倩张静姝朱姗薇

慢性乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。我国属于乙型肝炎高流行区，HBV表面抗原(HBsAg)阳性者有1.2亿人。目前,对乙肝病毒(HepatitisBvirus,HBV)治疗有效的药物除干扰素外，以口服核苷（酸）类似物制剂为主。慢乙肝作为一种难治性疾病，其治疗需要一个完善的全程管理，富马酸替诺福韦作为最新一代乙肝抗病毒药物，可全面照顾到不同患者并在病程的不同阶段发挥作用。

1 各类指南推荐情况及与其他常用核苷（酸）类似物在抑制病毒方面的对比

附图1 HBeAg阴性患者（102研究）平均HBV DNA水平下降情况附图2 HBeAg阳性患者（103 研究）平均HBV DNA水平下降情况

附图3 韦瑞德®与其他常用核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性或阴性患者48或52周的HBV DNA检测不到患者比例

1.1 对于初治慢性乙肝患者的指南 2009年美国肝病研究学会AASLD指出，初治首选乙二醇干扰素a、替诺福韦或恩替卡韦[1]。2012年亚太肝脏研究协会APASL指出，初治患者首选恩替卡韦或替诺福韦[2]。2012年欧洲肝脏研究学会EASL指出，初治患者长期治疗应选择高耐药屏障的强效核苷（酸）类似物（恩替卡韦或替诺福韦）[3]。

1.2 替诺福韦治疗期间乙肝病毒动力学的改变

1.2.1 研究设计两项双盲、随机、多中心III期注册临床研究，纳入375例HBeAg阴性初治慢乙肝患者（HBV DNA≥105拷贝/ml）（102研究）和266例HBeAg阳性初治慢乙肝患者（HBV DNA≥106拷贝/ml）（103研究），随机给予TDF 300mg和阿德福韦酯10mg每天一次，治疗48周，主要研究终点是血清HBV DNA＜400拷贝/ml（69IU/ml）患者比例和组织学改善（如Knodell坏死炎症评分≥2，纤维化无恶化等）。48周后，所有患者进入开放期，阿德福韦酯治疗患者改为TDF治疗。

1.2.2 效果描述 ①HBeAg阴性患者（102研究），TDF组HBV DNA 水平在治疗前4周下降很快；在治疗12周时，从基线的7 log10copies/ml降至平均为3 log10copies/ml（如附图1）。②HBeAg阳性患者（103研究），TDF在治疗12周时，HBV DNA平均下降4.5 log10copies/ml（基线平均值为8.64 log10copies/ml）（如附图2）。

1.2.3 效果显示 102/103研究显示，替诺福韦治疗48周，HBeAg阳性和阴性患者平均HBV DNA分别为2.46和2.31log10拷贝/ml[4]。

1.3 与其他常用核苷（酸）类似物的疗效对比替诺福韦治疗4 8周，达到HBV DNA＜400拷贝/ml的患者比例为76%（HBeAg阳性患者）和93%（HBeAg阴性患者）[5]，可以看出其抑制病毒的能力是非常卓越的。附图3则显示了5种常用的核苷（酸）类似物治疗初治慢性乙肝患者48周或52周的病毒学疗效。

1.4 核苷(酸)类似物应答不佳/耐药患者的推荐挽救治疗对于拉米夫定、替比夫定治疗24周，阿德福韦酯治疗48周应答不佳者，应换用一种更强效的药物，推荐首选无交叉耐药的药物。

附图4 核苷（酸）类似物耐药类型级构成比（耐药总例数为560）

附图5 常用核苷（酸）类似物治疗慢乙肝患者2年后的耐药情况分析

附图6 韦瑞德®和其他常用核苷（酸）类似物长期治疗初治慢性乙肝患者的耐药率

1.4.1 恩替卡韦或替诺福韦治疗48周应答不佳者，应同时考虑病毒水平及病毒动力学，其处理办法存在争议：病毒水平持续下降，可维持原药物治疗，并密切检测或加用另外一种药物以避免长期治疗发生耐药（特别是在依从性好的情况下，病毒水平未再下降）。

1.4.2 对于拉米夫定耐药患者，换用替诺福韦（如没有替诺福韦，也可选择加用阿德福韦酯）。

1.4.3 对于替比夫定、恩替卡韦耐药患者，换用或加用替诺福韦（如没有替诺福韦，也可选择加用阿德福韦酯）。

附图7 韦瑞德®治疗慢性乙肝患者8年，达到HBV DNA＜400拷贝/ml的患者的比例

附图8 韦瑞德®治疗HBeAg阳性患者7年，HBeAg血清转换率

附图9 韦瑞德®治疗5年后，lshak基线不同评分患者改善情况

1.4.4 对于阿德福韦酯耐药患者，如患者在服用阿德福韦酯前没有接受其他NA治疗，换用恩替卡韦或替诺福韦，在高病毒血症患者中恩替卡韦可能是首选。如患者之前有拉米夫定耐药，换用替诺福韦并加用一种核苷类似物。

2 核苷（酸）类似物在各类慢性乙肝患者中的耐药情况

2.1 我国慢性乙肝患者耐药现状耐药问题一直为我国广大慢乙肝治疗医务工作者以及患者所关注，来自解放军302医院的一项研究显示分析，1803例接受核苷（酸）类似物治疗的中国慢性乙肝患者，共检测到560例患者发生突变，其中LAM-R(LAM耐药变异）最常见，为431/560[6]。该研究分析了302医院2007年7月～2009年3月1803例慢性乙肝患者核苷（酸）类似物耐药基因突变发生率和特征，这些患者使用单药、序贯或联合核苷（酸）类似物治疗至少3个月（见附图4）。

2.2 常用核苷（酸）类似物治疗慢乙肝患者的耐药情况一项多中心、前瞻性的随机研究纳入219例LAM耐药患者（LAM治疗至少6个月，HBV DNA高于20000IU/ml），随机分为ADV+LAM组(n=110)和ETV组(n=109)。治疗24个月，主要终点是治疗24个月，达到HBV DNA＜60IU/ml的患者比例。最终有180例(82%,每组90例)患者完成24个月随访[7]，比较了拉米夫定耐药患者换用恩替卡韦或加用阿德福韦酯治疗2年的病毒学疗效和耐药率。结果显示，换用恩替卡韦治疗2年，病毒学应答率为40.0%，基因型耐药率为24.6%；加用阿德福韦酯治疗2年，基因型耐药率虽然有所降低，为9.2%，但病毒学应答率为56.6%，疗效依然不够理想（见附图5）。

我们应该如何避免耐药，降低耐药风险呢？EASL指出：慢性乙肝患者初始治疗应该选择强效、高耐药基因屏障药物（A1）、发生耐药时，应采用无交叉耐药的强效抗病毒药物进行挽救治疗，从而将诱导多药耐药变异株的风险降至最低（A1）、应严格避免低基因屏障药物（LAM、LdT、ADV）序贯单药治疗，因为发生多药耐药的风险很高（C1）[8]。

2.3 替诺福韦治疗慢乙肝患者的耐药情况替诺福韦治疗初治慢性乙肝患者8年，未检测到相关耐药。附图6为常用的5种核苷（酸）类似物的耐药率对比[8]。

对于非初始患者，Gilead 121研究显示，替诺福韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者96周，未检测到相关耐药。而对于拉米夫定难治性患者，换用恩替卡韦治疗，耐药率会逐年上升，5年时累积耐药率高达51%。此外，尽管替诺福韦与阿德福韦同为核苷酸类似物，但Gilead 106研究显示，替诺福韦单药治疗阿德福韦酯经治/耐药患者168周，未检测到替诺福韦相关耐药。另一项Gilead 106的研究则是对基线有阿德福韦酯相关耐药变异的29例慢性乙肝患者的分析，结果证明基线时的阿德福韦耐药变异并不影响替诺福韦的长期治疗应答，且治疗时间长达168周，未检测到替诺福韦相关耐药。

附表1 慢性乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的改善

众多循证医学证据显示，无论是初治还是经治、青少年还是成人慢性乙肝患者，替诺福韦在各类慢性乙肝患者长期治疗中，未检测到相关耐药。

3 常用核苷（酸）类似物治疗慢乙肝患者耐受性对比

3.1 替诺福韦治疗慢乙肝患者耐受性研究

3.1.1 研究背景替诺福韦治疗初治慢性乙肝患者的III期关键性临床研究：选取102位HBeAg阴性患者，103位HBeAg阳性患者，入组患者按照2∶1的比例分别入组替诺福韦和阿德福韦酯。此研究为随机双盲研究，48周后开放标签，阿德福韦酯患者更换为替诺福韦进行治疗。研究观察时间长达8年，这也是目前慢性乙肝口服抗病毒药物观察时间疗效和耐受性观察时间最长的研究。同时，本研究设计中在治疗前，48周及240周时，共进行3次肝活检。共有348名患者在基线和240周都进行了肝活检，这也是慢性乙肝肝活检病例数最大的研究，并且所有的组织学标本由同一位病理学家阅片，而他对于活检的时间并不知情，从而减少潜在偏倚。

3.1.2 研究结果如附图7，替诺福韦治疗8年，HBV DNA抑制率维持强效。治疗1年时，HBeAg阳性和阴性患者达到HBV DNA＜400拷贝/ml的比例分别为76%和93%，治疗8年达到HBV DNA＜400拷贝/ml的患者比例为98%以上[9]，同时实现较高的血清学应答，HBeAg消失和血清转换率分别为47%和31%（附图8），治疗5年时，组织学改善的患者比例为87%（附图9）。

3.2 常用核苷（酸）类似物组织学疗效汇总替诺福韦治疗5年肝硬化/肝纤维化数据发表之后，美国著名肝病专家Anna Lok在2013年发表了对长期治疗改善肝硬化的编者按，对5种核苷（酸）类似物治疗中改善纤维化和肝硬化的研究做了评述。她认为，替诺福韦肝硬化研究最具说服力，因为它有最大样品的组织学研究数据，且基线肝硬化患者的人数最多，为96人，这是之前的研究所不能比拟的（如附表1）[10]。结果显示，替诺福韦长期治疗耐受性良好。在对成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床试验中治疗期间出现的不良事件进行的总结中可以看到，102和103研究48周时出现恶心的受试者较多，富马酸替诺福韦二吡呋酯组9%，阿德福韦酯组3%。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组5%以上受试者报告其他治疗期间出现的不良事件包括：腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻窦炎和背痛。替诺福韦治疗8年：各项肾脏不良事件发生率为2.2%；从第4年开始，每年均通过DXA扫描对骨密度（BMD）进行评估，结果显示，平均BMD（T评分）持续保持稳定。