无创诊断模型诊断乙型肝炎和肝硬化患者肝纤维化价值评价

钤培国，廉晓晓，郭晓霞

无创诊断模型诊断乙型肝炎和肝硬化患者肝纤维化价值评价

钤培国，廉晓晓，郭晓霞

目的探讨基于Logistic回归及ROC曲线评估无创诊断模型诊断肝纤维化（LF）和肝硬化的价值。方法在我院收治的慢性乙型肝炎患者58例，代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者35例，常规进行Fibroscan检测获取肝脏硬度（LSM）值，分析其与血常规、凝血功能、纤维化指标等的相关性，建立Logistic回归模型及ROC曲线，应用AUC评价其诊断价值。结果乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化患者LSM值分别为5.2（4.2～7.3）kPa、8.8（5.8～15.5）kPa和12.2（8.9～20.0）kPa，差别有统计学意义（P＜0.05）；Frons与FIB-4、RPR、PLT呈正相关（r=0.93、r=0.89、r=-0.91，P＜0.01），APRI与FIB-4、PLT呈正相关（r=0.83、r=-0.80，P＜0.01），FIB-4与RPR、PLT呈正相关（r=0.86、r=-0.87，P＜0.01），RPR与PLT呈负相关（r=-0.98，P＜0.01），CIV与PCIII呈正相关（r=0.89，P＜0.01）；Logistic预测模型（PRE）具有较高的诊断价值（AUC为0.86，Se=0.86，Sp=0.78，诊断准确率为80%）。结论在单项指标中，Fibroscan检测在诊断慢性乙型肝炎肝纤维化方面有较好的应用价值。在综合诊断模型中，预测模型明显好于单项模型。

慢性乙型肝炎；肝硬化；Fibroscan；肝纤维化：血清学指标；无创诊断模型

肝纤维化（liver fibrosis，LF）是慢性肝病向肝硬化及终末期肝病进展的病理基础，肝穿刺活组织病理检查仍是目前诊断LF的“金标准”，但其具有有创、取材范围小，存在相关并发症等缺点，限制了在临床上的应用［1］。近年来，无创诊断模型成为肝纤维化诊断研究的热点。目前，无创诊断模型主要有瞬时弹性扫描（Fibroscan）［2，3］和以血清学检测指标衍生出来的诊断模型，包括基于4因子的纤维化指数（fibrosis index based on the 4 factor，FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数（aspartate aminotr ansferase-to-platelet ratio index，APRI）、Forns指数和红细胞体积分布宽度（red blood cell volume distribution width，RDW）/血小板指数（RDW to platelet ratio，RPR）等［4，5］。本研究皆在评价无创诊断模型在乙型肝炎病毒感染性疾病患者肝纤维化诊断中的价值。

1　资料与方法

1.1研究对象2013年10月至2015年10月在我科住院及门诊诊治的慢性乙型肝炎患者58例，男31例，女27例，年龄22～70例，平均年龄（47.93± 11.36）岁；代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例，男56例，女28例，年龄31～74岁，平均年龄（51.24± 10.14）岁；失代偿期乙型肝炎肝硬化患者35例，男23例，女12例，年龄30～75岁，平均年龄（50.84± 10.72）岁。诊断参考慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［6］，肝硬化诊断参照2011年版《肝硬化中西医结合诊疗共识》［7］。排除甲型、丙型、戊型肝炎及药物、酒精等引起的肝损害和肿瘤，排除自身免疫性、代谢性疾病、严重的心脑肾疾病患者。为排除影响肝硬度值检测的因素，故排除肥胖和肝外阻塞性黄疸患者［8］。

1.2肝脏硬度值（Liver stiffness measurement，LSM）检测使用Fibroscan502瞬时弹性波扫描仪（法国Echosens公司），探头型号为Medium型，由有经验的专业人员按照操作手册进行检查。每例患者连续有效检测10次，取中位数为最终测定结果，要求操作成功率≥60%，且四分位间距（interquartile range）/中位数（median）即IQR/M≤0.3，结果以kPa表示。

1.3腹部彩超检查使用深圳市恩普公司生产的EMP-3000全数字彩色多普勒超声诊断仪检测肝脾。

1.4实验室检测采用电阻抗法检测血小板计数（PLT），采用比色法检测红细胞体积分布宽度（RDW），采用凝固法检测凝血酶原活动度（PTA，美国贝克曼库尔特有限公司）；采用化学发光法检测透明质酸（Hyaluronan，HA）、黏连蛋白（Laminin，LN）、IV型胶原（Type IV collagen，CIV）和Ⅲ型前胶原（Type III procollagen，PCIII，北京北方生物技术研究所）。

1.5不同肝纤维化评分计算公式FIB-4指数=［年龄×AST（U/L）］/［PLT（109/L）×ALT（U/L）的平方根］［9］；APRI评分=AST（ULN）×100/PLT（109/L）［10］；Forns指数=7.811-3.131×ln PLT（109/L）+0.781×ln GGT（U/L）+3.467×ln（年龄）-0.014×TCH（mg/dL）［11］；RPR=RDW（%）/PLT（109/L）［12］。

1.6统计学处理应用SPSS 21.0统计学软件处理数据。对符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用单因素方差分析及SNK法检验，对呈偏态分布的计量资料以Median（IQR）描述，多个独立样本间比较采用Kruskal-Wallis H检验；肝脏硬度值与年龄、性别、纤维化指标、Frons指数、RPR、APRI评分和FIB-4指数的相关性采用Spearman秩检验分析；应用Logistic回归分析及ROC曲线评价无创诊断模型的诊断价值，所有检验以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料比较三组患者年龄、LN、ALT、GGT差别无统计学意义（P＞0.05）；慢性乙型肝炎与代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清PCIII和CIV水平差别无统计学意义（P＞0.05）；三组LSM值、HA、Frons、RPR、APRI、Fib-4比较均有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2各诊断模型的相关性分析各诊断模型之间均具有相关性（P＜0.01），其中Frons与FIB-4、RPR呈正相关，APRI与FIB-4、PLT呈正相关，FIB-4与RPR、PLT呈正相关，RPR与PLT呈负相关，CIV与PCIII呈正相关（表2）。

2.3无创诊断模型的Logistic回归分析将代偿期乙型肝炎肝硬化与失代偿期乙型肝炎肝硬化患者合并为一组，采用逐步向前回归法，建立Logistic回归模型，最终纳入LSM值和Frons指数，得出肝硬化的概率预测模型为：P=1/［1+e-（-4.080+0.205 LSM+0.376Forns）］，计算出各自预测值（predictive value，PRE）（表3），对上述Logistic回归模型进行似然比检验，结果有统计学意义（x2=65.662，P=0.000），经Hosmer和Lemeshow Test检验，结果显示观测数据和预测数据之间无显著性差异（x2=11.322，P= 0.184），故认为回归模型的拟合度较好，即该模型的预测正确率为80.1%。

2.4无创诊断模型的诊断价值评估以LSM值、PCIII、Frons、APRI、Fib-4、RPR、PRE为检验变量，诊断结果为状态变量，作ROC曲线（表4，图1），结果显示纳入的无创诊断模型相比PCIII均具有较高的诊断价值，其中PRE的曲线下面积（AUC）=0.86，明显高于其他诊断模型，敏感性（Se）和特异性（Sp）也分别达到了0.86和0.78，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为0.96和0.68，诊断准确率（AC）为0.80。在单项诊断模型中，以8.05为截断点，LSM诊断肝硬化的AUC=0.81，高于其他模型，其敏感性较低，但特异性较高。

表1　3组一般资料（±s或M/IQR）比较

表1　3组一般资料（±s或M/IQR）比较

慢性乙型肝炎（n=58）代偿期肝硬化（n=84）失代偿期肝硬化（n=35）统计量P值年龄（岁）47.9±11.451.3±10.349.9±11.31.6770.19 LSM（kPa）5.2（4.2～7.3）8.8（5.8～15.5）12.2（8.9～20.0）40.2640.000 PLT（×109/L）174.0（142.0～216.0）129.5（80.3～173.3）68.0（45.0～123.0）44.1360.000 ALT（U/L）29.0（22.0～71.5）26.5（20.3～41.8）29.0（20.0～43.0）3.1800.204 GGT（U/L）21.9（14.7～45.5）28.3（18.2～49.0）35.6（15.9～63.1）5.2630.072 PTA（%）110.0（100.8～120.0）99.5（88.0～108.0）73.0（67.0～97.0）41.7770.000 PCIII（ng/mL）15.8（11.9～27.0）19.9（15.7～35.6）40.5（28.9～50.2）31.0680.000 CIV（ng/mL）16.4（10.6～25.4）20.2（12.8～35.3）38.8（28.2～53.5）26.1860.000 LN（ng/mL）33.4（21.0～52.2）26.6（17.6～49.7）45.4（25.5～65.1）4.5880.101 HA（ng/mL）62.8（47.3～110.8）99.5（50.0～195.2）172.5（80.5～94.9）19.5450.000 Frons7.5（6.7～8.6）9.0（7.8～11.1）11.7（9.6～12.9）55.7270.000 APRI0.4（0.3～0.9）0.7（0.4～1.8）1.9（1.1～2.7）29.5460.000 FIB-41.6（1.1～2.4）2.5（1.6～6.1）6.7（3.5～9.6）49.9330.000 RPR0.08（0.07～0.10）0.11（0.08～0.18）0.25（0.15～0.36）55.4240.000

表2　各诊断模型间的相关系数（r）

表3　Logistic回归模型参数

表4　无创诊断模型诊断肝纤维化效能评估

图1　各诊断模型诊断肝硬化的ROC曲线

3　讨论

血小板减少程度与肝纤维化的严重程度相关［13］。随着肝病逐渐加重，PTA也逐渐降低［14］，但此两项指标与肝纤维化及肝硬化程度无明显的相关性。肝纤维化是由于细胞外基质（ECM）的形成与降解失去平衡而形成的［15］。HA水平能反映肝纤维化的活动和肝损伤程度［16，17］。

FIB-4指数［9］是2006年由Sterling首先提出的一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的方法。APRI指数［10］和Forns指数［11］是近年来国外用于诊断慢性丙型肝炎肝纤维化程度的无创诊断模型。RPR模型［12］是我国学者Chen在非酒精性脂肪性肝病患者建立起来的。本研究结果提示，四种血清学肝纤维化诊断模型均可以很好地区分乙型肝炎肝纤维化与肝硬化。

Fibroscan瞬时弹性成像是检测肝纤维化和肝硬化的无创性方法，其原理为检测在肝组织中剪切波的速度与肝脏硬度相关，肝组织硬度越大，弹性波在肝内传播速度则越快，据此可计算出LSM值，以判断出肝纤维化程度。作为一种较为成熟的无创检查，Fibroscan检测已在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》［6］和《丙型肝炎防治指南》［18］中被推荐应用，其优势为操作简单，可重复性好。本研究结果提示肝纤维化与肝硬化之间LSM值有明显的差异。

由相关性分析结果可知，Fibroscan与CIV、PCIII具有较高的相关性，提示LSM值受肝纤维化程度的影响，同时，Frons、APRI、RPR、Fib-4之间具有较高的相关性，其中Frons、Fib-4、RPR均纳入了PLT，对于肝纤维化的诊断均具有较高的准确性。由于Fibroscan检测容易受肝外因素如肥胖、腹水、肋间隙狭窄等的影响，而上述四项血清学诊断模型纳入了血细胞、肝功能、纤维化指标，也可能受肝外疾病的影响。所以，有必要建立综合诊断模型，提高诊断准确性及稳定性。将上述诊断模型纳入Logistic回归模型分析，结果最终纳入了LSM值和Frons两项指标。通过AUC分析，综合预测模型PRE的AUC为0.86，明显高于单项指标，其截断点为0.63，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为86%、78%、96%、68%。因此，可以很好地诊断肝炎肝纤维化及肝硬化。在单项指标中，LSM值的AUC为0.81，截断点为8.03，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为69%、86%、93%、51%。所以，Fibroscan在肝纤维化诊断方面具有较高的诊断价值，但腹水、肥胖、胆汁淤积、肋间隙狭窄等会影响LSM值检测的准确性［18］。

Fibroscan作为临床上诊断肝纤维化的可靠方法，已经得到了明确的验证［19，20］。若要区分肝炎与肝硬化，同样可以采用Fibroscan及联合诊断模型检测。但本研究仍有很多不足之处，仍需进一步大样本、多中心的临床研究，以验证诊断模型的诊断效能。

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（收稿：2016-05-09）

（本文编辑：陈从新）

Application of noninvasive diagnostic model in diagnosis of liver fibrosis in patients with hepatitis B

Qian Peiguo，Lian Xiaoxiao，Guo Xiaoxia.
Graduate Students Class 2014，Shanxi University of Traditional Chinese Medicine，Taiyuan 030024，Shanxi Province，China

ObjectiveTo explore the noninvasive diagnostic model based on Logistic regression and ROC curve in liver fibrosis and cirrhosis.Methods58 patients with chronic hepatitis B（CHB），84 with compensated cirrhosis and 35 with decompensated cirrhosis were included in this study.Fibroscan was conducted to obtain liver stiffness measurement（LSM）in all the patients，and serological examination were carried out.Logistic regression，plotted ROC curve and area under ROC curve（AUC）were applied to assess the diagnostic value of all the diagnostic model.ResultsThe LSM were 5.2（4.2～7.3）kPa，7.3（5.8～15.5）kPa and 12.2（8.9～20.0）kPa in patients with CHB，compensated and decompensated cirrhosis，respectively（P<0.05）；Fronsindex wasstrongly positively correlated to fibrosis index based on the 4 factors（Fib-4），red blood cell volume distribution width（RDW）to platelet ratio（RPR），and PLT counts（r=0.93，r=0.89，r=-0.91，P<0.01）；aspartate aminotransferase-toplatelet ratio index（APRI）was positively correlated to FIB-4 or PLT（r=0.83，r=-0.80，P<0.01）；FIB-4 was positively correlated to RPR or PLT（r=0.86，r=-0.87，P<0.01）；RPR was negatively correlated to PLT（r=-0.98，P< 0.01）；ROC curve analysis showed that the diagnostic accuracy of Logistic prediction model（PRE）was 80%，and the area under the curve（AUC）was 0.86 with the sensitivity and specificity of 86%and 78%，respectively. ConclusionFibroscan detection has a promising value in the diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B and the prediction models are noninvasive procedure in clinical practice.

Hepatitis B；Cirrhosis；Fibroscan；Serological index；Hepatic fibrosis；Noninvasive diagnosis models

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.017

030024太原市山西中医学院2014级硕士研究生班（钤培国）；2015级硕士研究生班（廉晓晓）；山西省中医院肝病科（郭晓霞）

钤培国，男，28岁，硕士研究生。研究方向：中医药防治慢性肝病研究。E-mail：760671927@qq.com

郭晓霞，E-mail：245467575@qq.com