胃泌素释放肽前体对小细胞肺癌诊治的临床意义

赵云龙　丁程　姜博伦　郭惠琴

北京协和医学院北京协和医院胸外科，北京100730

胃泌素释放肽前体对小细胞肺癌诊治的临床意义

赵云龙丁程姜博伦郭惠琴#

北京协和医学院北京协和医院胸外科，北京100730

胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是一种较新的应用于小细胞肺癌检测的肿瘤标志物，血清ProGRP水平测定对小细胞肺癌的诊断具有较高的敏感度和特异度，较神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）更适宜用于小细胞肺癌的早期诊断。其在小细胞肺癌治疗过程中的疗效评价及复发监测上也体现了优越性。临床研究发现，肾小球滤过率降低是其假阳性的主要因素。临床上联合检测ProGRP和NSE，对小细胞肺癌的早期诊断、疗效评价、复发监测价值更大。

小细胞肺癌；血清ProGRP；肿瘤标志物

1　ProGRP的生物学特性

ProGRP是胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前体结构，存在于胎儿及新生儿肺组织和原发性肺癌组织中，特别是在SCLC组织中。GRP是一种由McDonald等［8］于1978年从猪非胃窦组织中分离出的，由27个氨基酸组成的类似蛙皮素的肽类物质，具有促胃泌素分泌作用，故将其命名为GRP。研究发现，SCLC细胞能合成和释放GRP，而GRP通过自分泌及旁分泌作用刺激肿瘤生长，并参与肿瘤的转移过程。然而GRP在血浆中不稳定，半衰期只有2 min，不适于临床检测。而GRP前体的3种分子亚型的共同片段ProGRP（31～98）在血清中比GRP更稳定［5］，被证实其在血清中的含量与GRP呈正相关［9］，而且在早期SCLC患者的肿瘤组织和血清中检测均可升高［10-11］。因此，ProGRP作为诊断SCLC的肿瘤标志物，潜力巨大。

2　 ProGRP在SCLC诊断中的价值

2.1ProGRP在健康人及良性肺疾病患者血清中的浓度

健康人血清中ProGRP浓度的上限是50 pg/ ml，97%良性疾病患者血清中ProGRP浓度不超过80 pg/ml［7］。Stieber［12］检测了74例良性肺疾病患者，只有5%的患者血清中ProGRP浓度高于50 pg/ml，全部患者ProGRP浓度低于75 pg/ml。Shibayama等［3］检测了353例血标本，其中包括了103例肺良性疾病患者及108名健康者血清ProGRP水平。设阈值为49 pg/ml，健康组无血清ProGRP浓度超过该值，良性疾病组的假阳性率为6.8%。Lamy［13］检测了59例良性肺疾病患者的血标本，达到96%特异度的阈值为53 pg/ml。Pawel等［14］检测了1750例血标本，其中70名健康者平均浓度为10 pg/ml，390例良性疾病患者95%特异度在10～28 pg/ml，各组达到95%特异度阈值分别为健康者22 pg/ml，良性肺疾病者54 pg/ml。

2.2ProGRP在SCLC患者血清中的浓度

大量临床资料显示，ProGRP在SCLC患者血清中表现出很高的浓度［7，13］。Pawel等［14］检测了1750例血标本，其中有肺癌667例。武静［15］收集了1221例病例，其中NSCLC患者951例。SCLC患者270例，健康者500例。孙桂荣等［16］检测了46例初诊SCLC（局限期26例、广泛期20例）、51例非小细胞肺癌（NSCLC）、45例肺良性疾病患者及56名健康者血清ProGRP水平，三项研究均显示了ProGRP在SCLC患者血清中表现出很高的浓度。（表1）

2.3ProGRP鉴别SCLC的敏感度及特异度

不同的临床试验显示［7，13］，ProGRP在诊断和鉴别SCLC中的作用与传统用于鉴别神经内分泌肿瘤的特异性标志物NSE相似，同时，多项研究认为，ProGRP在SCLC中明显升高，与其他病理类型的肺癌或结核、肺炎相比具有明显差异，与NSE相比较，ProGRP在SCLS诊断中的特异度与敏感度均高于NSE，是SCLC诊断及鉴别诊断中非常好的标志物［15，17］。现有研究［17］认为，ProGRP平均值在男性与女性患者之间，在年龄＞60岁与＜60岁患者之间均无统计学差异。

表1　ProGRP在各组血清中的浓度（中位数）

孙桂荣等［16］的研究显示：以对照组、肺良性疾病组、NSCLC组为对照，ProGRP的敏感度高于NSE，且ROC曲线下面积前者大于后者，提示ProGRP用于诊断SCLC较好，相比NSE而言，其对SCLC患者具有更高的辅助诊断价值。（表2）

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赫捷等［19］的Meta分析比较了ProGRP和NSE对SCLC的诊断效能。其分析共纳入10篇文献，累计病例为2536例，其中SCLC 935例，NSCLC 1601例，对照组849例。结果显示，用于鉴别SCLC和NSCLC时，ProGRP的敏感度和特异度均优于NSE。（表3）

2.4肿瘤标志物联合检测

由于单项血清肿瘤标志物对肺癌诊断的敏感度较低，故在特异度下降幅度不大的情况下，联合检测肺癌的首选血清标志物组合能有效地提高敏感度。

因ProGRP和NSE均为SCLC的特异性标志物，与SCLC的神经内分泌特性有关，研究表明［15，17］，二者联合检测具有更大的诊断价值。几项ProGRP和NSE作为SCLC的诊断及预后指标的比较研究［3，20］认为，血清NSE水平是较好的预后指标，而ProGRP水平测定在SCLC与NSCLC疾病诊断方面则更具有临床意义。国内也有研究［15］得出结论，认为血清ProGRP水平可作为SCLC诊断、病情监测、疗效评估、预后判断的敏感度和特异度指标，与NSE联合检测可进一步提高诊断的敏感度（94.1%）。

相反的是，国外也有研究认为［3，7，21］，ProGRP与ProGRP+NSE联合检测对SCLC诊断的敏感度无显著性差异（P＞0.05）。国内有学者研究［16］也认为，对SCLC的诊断，ProGRP和NSE联合检测的敏感度和特异度与ProGRP单项检测比较，差异均无统计学意义。

3　ProGRP在SCLC疗效评价和复发监测中的作用

目前，临床疗效评价主要依赖影像学检查结果。研究发现［15，22］，化疗后患者血清ProGRP的变化与影像学检测的肿瘤大小变化具有良好的相关性，即肿瘤缩小或消失时，ProGRP较化疗前明显降低；肿瘤出现扩散转移时，ProGRP较化疗前明显升高。在对SCLC进行治疗的过程中，定期进行血清ProGRP水平测定，有助于对临床治疗效果的评估和复发的早期发现。

3.1疗效评价

Niho等［21］观察了66例SCLC患者，结果发现67%的患者血清ProGRP水平随病情演变而变化，即化疗前ProGRP升高，有效化疗后ProGRP下降，肿瘤复发时再度升高。文献显示［7，22-23］，在予SCLC患者综合治疗前后，血清ProGRP水平变化反映了治疗效果，血清ProGRP变化与患者对治疗的反应具有良好的相关性，Akira等［22］报道，以治疗前后CT扫描下的肿瘤直径变化作为疗效的衡量指标，血清ProGRP水平治疗前后与肿瘤直径变化百分率的相关系数为0.504（P＜0.0001）。国内的研究［15］也得出了类似的结论，在经治疗已完全缓解的SCLC患者中，血清ProGRP水平已全部降至界值以下；部分缓解者约半数降到临界值；而病情恶化的患者则检测出结果呈上升趋势。３.2复发监测

表2　ProGRP和NSE对SCLC诊断的敏感度和特异度的比较

ProGRP可作为早期复发的独立指标。已有研究［21，24-26］显示，ProGRP在早期预测SCLC复发上较NSE更具有优势。Niho等［21］报道，在其研究的66例复发的SCLC患者中，86%的患者ProGRP水平在临床诊断复发前出现异常。Okusaka等［25］报道，SCLC复发时，83%的患者ProGRP水平再次升高，较临床症状出现平均提前35 d，而同时NSE升高比率为39%，较临床症状出现平均提前20 d，差异具有统计学意义，说明ProGRP是一个早期预测SCLC复发的敏感指标。

表3　ProGRP与NSE对SCLC诊断价值的Meta分析

ProGRP水平变化与影像学检测的肿瘤缩小具有良好的相关性［23］，并且缓解后再复发时，ProGRP水平的升高多比影像学显示的结果提早出现。有案例报道［27］，SCLC患者在化疗后血清ProGRP水平由727 pg/ml降至19 pg/ml，CT扫描见病灶明显缩小，全身正电子发射断层现象（18F-fluorodesoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）未见放射性异常摄取，临床确定CR，接下来在随访中发现血清ProGRP水平升高，再次行全身FDG-PET扫描发现肺门淋巴结出现复发，同时CT扫描却无阳性发现，说明ProGRP水平监测可作为肺癌复发的检测指标。Okusaka等［25］和Sunaga等［26］的研究结果也表明，治疗过程中和治疗后定期进行血清ProGRP水平测定，有助于对临床疗效的评估和复发的早期发现。

4　ProGRP测定的假阳性问题

文献资料［28］显示，ProGRP的假阳性主要来源于肾功能衰竭患者。据统计，在良性肺疾病中血ProGRP升高，51.6%为肾功能不全所致，排除肾功能异常患者（肌酐＞1.5 mg/dl）后，其假阳性率仅为2.5%。故临床检测ProGRP用于SCLC的诊断、判断疗效和复发时，必须同时检查患者的肾功能，以排除肾小球滤过率降低所出现的血清ProGRP升高。

另外，部分结直肠癌、甲状腺髓样癌和前列腺癌患者ProGRP水平亦增高［29］，但总体水平较SCLC患者偏低（P＜0.05）。研究提示，检测ProGRP时需排除慢性肾功能衰竭、结直肠癌、甲状腺肿瘤及前列腺肿瘤，确保ProGRP对SCLC辅助诊断的可靠性。

Kudo等［30］发现，在ProGRP水平升高的NSCLC患者中，其临床特性不同于其他NSCLC患者，提示血清ProGRP呈阳性的NSCLC患者，其肿瘤组织中可能具有神经内分泌分化成分。故当NSCLC患者血清ProGRP水平高于正常时应高度警惕。

有案例报道［31］，ProGRP在不典型类癌的患者中也有升高，且病灶切除后血ProGRP水平下降，考虑可能是由于SCLC与不典型类癌的病灶组织都来源于神经内分泌细胞的缘故。

在临床实践中，也可以推断当血清ProGRP＞0时，对SCLC具有诊断意义；而ProGRP＜200 pg/ml时，需要与NSCLC及其他情况（如：慢性肾功能衰竭、结直肠癌、甲状腺肿瘤及前列腺肿瘤）相鉴别。

5　小结

目前，SCLC的确诊主要依据：经纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、痰细胞学检查及手术；而病情变化的动态监测主要依据影像学检查（CT和/或PET/CT）。纤维支气管镜检查及经皮肺穿刺活检，虽然确诊率高，但为有创检查，患者感受较为痛苦，且存在活检失败而无法获得肿瘤组织、出血等风险，故多数患者难以接受再次及多次检查；痰细胞学检查为无创无痛检查，但诊断的敏感度较低。而血清ProGRP水平检测方便，患者也易接受。有研究者提出，在肾功能正常的情况下，把临界值提高为200 ng/L，可用于高危人群的诊断，如吸烟者的筛查，这样有利于早期发现无症状的SCLC患者［32］，且对于无法获得病理诊断的肺部占位性病变患者具有诊断意义。

综上所述，ProGRP与NSE水平测定对SCLC患者有相似的诊断价值，但ProGRP测定的假阳性率更低，较NSE更具优势。检测血清中ProGRP水平，对肺癌组织病理学分类有很大的价值，可用于SCLC的早期诊断，并可准确反映SCLC患者病情，评估治疗效果和监测肿瘤复发，而且其灵敏度和特异度均高于NSE。总之，血清ProGRP水平测定对SCLC患者的诊治具有很高的临床实用价值，值得临床推广。

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R734.2文献标志吗：A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.13

2015-12-16）

（corresponding author），邮箱：guohuiqin2@163.com