肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗的疗效评价研究

张国辉　王占国　李志辉　郑清友　关亚伟　滕竞飞　贾卓敏

1北京军区总医院泌尿外科，北京100700

2河北省围场县县医院外科，河北承德068450

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗的疗效评价研究

张国辉1#王占国2李志辉1郑清友1关亚伟1滕竞飞1贾卓敏1

1北京军区总医院泌尿外科，北京100700

2河北省围场县县医院外科，河北承德068450

目的评价髂内动脉灌注化疗+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗综合治疗肌层浸润性膀胱癌的临床疗效。方法比较64例采用髂内动脉灌注化疗（吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羟喜树碱30 mg/ m2）+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗（综合治疗组）和62例采用经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗（对照组）的肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0期）患者经治疗后的肿瘤复发/转移率、死亡率及治疗相关不良反应的发生情况。结果至随访截至日期，综合治疗组的无复发/转移率为93.75%（60/64），明显高于对照组的45.16%（28/62），差异有统计学意义（P=0）；转移死亡率为3.13%（2/64），低于对照组的16.13%（10/62），差异有统计学意义（P=0.015）；非膀胱癌死亡率为10.94%（7/64），与对照组的12.90%（8/62）相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论髂内动脉灌注化疗+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗的综合治疗方案，能够降低肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0）患者肿瘤复发率和死亡率，不增加非癌性死亡风险，值得进一步探讨。

肌层浸润性膀胱癌；髂内动脉灌注化疗；经尿道膀胱肿瘤电切术；膀胱内灌注化疗

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

Oncol Prog，2016，14（2）

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统肿瘤之一，直接威胁到患者的生存。初发膀胱肿瘤中约30%的患者为肌层浸润性膀胱癌。根治性膀胱切除（radical cystectomy，RC）同时行盆腔淋巴结清扫（pelvic lymph node dissection，PLND）是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式［1］，但该手术创伤大，围手术期并发症发生率高，需要行尿流改道，严重影响了患者的生活质量，因此，多数患者不能耐受或不愿接受此手术治疗。目前能够保留膀胱的肌层浸润性膀胱癌综合治疗方法成为研究热点，但业内仍未形成一致意见［2］。本研究比较了采用髂内动脉灌注化疗+经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resec-tion of bladder tumor，TUR-BT）+膀胱内灌注化疗和仅采用TUR-BT+膀胱内灌注化疗的肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0期）患者经治疗后的临床疗效和生存情况，以为该类患者的临床治疗方案选择提供帮助。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集自2004年9月至2015年6月在北京军区总医院经膀胱镜活检病理检查、盆腔CT扫描、超声及X线等相关检查诊断为肌层浸润性膀胱癌并采用保留膀胱治疗方法（患者拒绝或无法耐受根治性手术）的126例患者的临床资料，根据所采用的治疗方案分为两组：①综合治疗组64例，采用髂内动脉灌注化疗+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗；②对照组62例，采用经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱内灌注化疗。两组患者根据WHO1973分级法和UICC2009 TNM分期法均为T2N0M0期。其中，综合治疗组男性51例，女性13例；平均年龄（64.6±12.7）岁。肿瘤单发47例，多发17例；其中直径＜1 cm者23例，1～5 cm者25例，＞5 cm者16例；初发52例，复发12例。膀胱尿路上皮癌56例（Ⅰ级10例，Ⅱ级34例，Ⅲ级12例），上皮癌、鳞癌混合癌者8例。对照组男性49例，女性13例；平均年龄（63.4±13.7）岁。肿瘤单发45例，多发17例；其中直径＜1 cm者22例，1～5 cm者24例，＞5 cm者16例；初发50例，复发12例。膀胱尿路上皮癌55例（Ⅰ级10例，Ⅱ级34例，Ⅲ级11例，Ⅳ级8例），上皮癌、鳞癌混合癌者7例。两组患者的临床表现均多为无痛性全程肉眼血尿。其中复发患者均为浅表性膀胱癌经多次TUR-BT治疗后，转变为肌层浸润性膀胱癌。在合并疾病方面，综合治疗组中，合并冠心病28例，肾功能轻度异常11例，肝功能轻度异常7例，慢性肺部疾病6例，脑血管疾病5例；对照组中，合并冠心病26例，肾功能轻度异常8例，肝功能轻度异常6例，慢性肺部疾病5例，脑血管疾病4例。两组在年龄、性别、肿瘤大小、发病类型及部位、临床分期和肿瘤分级以及合并疾病等方面的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1髂内动脉灌注化疗方法确定治疗方案后给予使用的化疗方案为：吡柔比星40 mg/m2，5-FU 1.0 g/m2，羟喜树碱30 mg/m2。采用Seldinger技术，均经右侧股动脉插管，先将多侧孔导管置于腹主动脉分叉处造影，了解双侧髂内动脉开口后，换用F5导管行双侧髂内动脉造影，了解肿瘤的供血情况。先向肿瘤对侧髂内动脉注入半量化疗药物，然后在超滑导丝引导下将导管引至患侧膀胱动脉，注入半量化疗药物后，该侧膀胱动脉远端采用明胶海绵碎屑作非永久性栓塞。髂内动脉灌注化疗每个月1次，连续3次后，改为3个月1次，再连续3次。灌注化疗后给予充分水化、碱化、利尿及护肝等对症治疗3 d，并对一些不良反应及时给予对症处理。

1.2.2经尿道膀胱肿瘤电切术治疗方法综合治疗组的患者经髂内动脉灌注化疗1周后检查无手术禁忌即行TUR-BT治疗，对照组患者确定治疗方案后即行TUR-BT治疗。采用椎管内或全身麻醉，经尿道电切时，切除深度以完全切除肿瘤基底为标准，根据需要切至深肌层甚至膀胱壁全层，切缘至距肿瘤边缘1 cm，基底部电灼创面止血，并在手术结束后予蒸馏水500 ml膀胱冲洗。

1.2.3膀胱灌注化疗方法使用吡柔比星40 mg溶于5%葡萄糖注射液50 ml中进行膀胱灌注化疗，灌注后变化体位，每种体位持续5 min，共保留30 min，每周1次，8周后改为每月1次至TUR-BT治疗后一年半。综合治疗组中，手术结束24 h内灌注25例，手术结束1周内灌注35例，手术结束2周内灌注4例。对照组中，手术结束24 h内灌注24例，手术结束1周内灌注34例，手术结束2周内灌注4例。

1.3随访

髂内动脉灌注化疗后3、7 d时复查血、尿常规、肝肾功能。TUR-BT治疗后3个月行手术区域及可疑部位的诊断性电切。术后2年内每3～4周复查泌尿系统B超，每3个月复查盆腔CT、消化系统B超、胸片及膀胱镜。术后2～5年内每3个月复查泌尿系统B超，每6个月复查盆腔CT、消化系统B超、胸片及膀胱镜。术后5年后每6个月复查泌尿系统B超，每年复查消化系统B超、胸片及膀胱镜。

1.4统计学分析

采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以（x-±s）表示，计数资料比较采用χ2检验Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1随访结果

126例患者无失访，随访截止至2015年6月，随访3～122个月，平均（48±2.8）个月。综合治疗组中，93.75%（60/64）的患者无复发及转移，4例（6.25%）患者分别在术后6、10、20、26个月复发，2例（3.13%）在术后13、26个月出现全身多处转移死亡，7例（10.94%）非膀胱癌死亡。对照组中，45.16%（28/62）的患者无复发及转移，34例（54.84%）在术后1～36个月复发，10例（16.13%）在术后13～98个月转移而死亡，8例（12.90%）非膀胱癌死亡。综合治疗组的复发率和肿瘤死亡率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在非肿瘤死亡率方面，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1　两组患者的疾病进展及生存情况比较［n（%）］

2.2髂内动脉灌注化疗的不良反应

髂内动脉灌注化疗局部和全身不良反应轻，综合治疗组64例患者在动脉灌注化疗后均有轻度食欲减退、恶心、呕吐、上腹部不适等消化道反应，对症处理1～2 d后均好转。3例（4.69%）患者出现一过性发热（37.5～38.8℃），对症处理后均消失。14例（21.88%）患者灌注1周后出现轻度白细胞下降，未行特殊处理2周内恢复正常，2例（3.13%）患者出现白细胞、血小板明显下降等重度骨髓抑制，给予集落刺激因子等治疗后2周内升至正常。未见明显肝肾功能、心功能及神经系统损害。

3　讨论

近年来，随着人们对肌层浸润性膀胱癌整体治疗认识的不断深入，以及保留器官手术在乳腺、肾脏等领域的广泛应用，肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的综合治疗逐渐被大家所接受［3］。而随着膀胱癌治疗的进展，特别是放、化疗进展的成果已应用于肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗，此种综合治疗的临床疗效在不断提高，这为肌层浸润性膀胱癌患者提供了一种新的治疗选择［4］。肌层浸润性膀胱癌临床的基本治疗方法为，根治性膀胱切除同时行盆腔淋巴结清扫［1］。选用保留膀胱及其生理功能的手术，除严格掌握适应证外，还应根据具体情况辅以化学治疗和放射治疗等其他治疗，且术后需进行密切随访［1］。髂内动脉与膀胱灌注化疗是常用的肌层浸润性膀胱癌的化疗方式［5］。

给予肌层浸润性膀胱癌患者髂内动脉与膀胱灌注化疗，可降低保留膀胱手术后肿瘤的复发率、提高生存率，改善预后。美国肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）自1985年起连续对肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱的综合治疗进行了多次前瞻性的临床试验研究［6］，最后结论显示，患者5年总体生存率为49%～52%，约50%的患者保留了膀胱，大部分患者对肿瘤局部控制率满意。国内Li等［7］学者对62例肌层浸润性膀胱癌患者的临床研究及随访结果显示：TUR-BT+ GC方案化疗组和TUR-BT组患者2年无复发生存率分别为77.8%、53.8%，肿瘤生存率分别为94.4%、84.6%，无病生存率分别为77.8%、53.8%，总生存率分别为88.9%、92.3%，3年膀胱保留率分别为94.4%、80.8%。

肌层浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤电切术前及术后应用髂内动脉灌注化疗可以达到以下目的：①评价肿瘤对药物的反应性，对后期化疗方案的制定有一定指导作用；②术前髂内动脉灌注栓塞化疗可以使肿瘤的血管发生萎缩及纤维化，直至肿瘤的血管闭塞，可以控制膀胱癌患者手术前的严重血尿，减少患者术中的出血，降低手术风险；③术前髂内动脉灌注栓塞化疗，能够降低电切术中因膀胱腔内压力变化和肿瘤的破碎导致肿瘤细胞进入血液及淋巴系统的风险，预防癌细胞的播散和远处转移；④术前髂内动脉灌注栓塞化疗可以缩小肿瘤瘤体，确保TUR-BT治疗的切除范围，增加手术的安全性和有效性［8］；⑤经髂内动脉灌注的化疗药物所分布的区域内，膀胱黏膜存在一定浓度的抗癌药物，促使原位癌或残存的癌细胞消亡；⑥髂内动脉灌注化疗可以对盆腔局部给予高剂量化疗药物，作用于全盆腔内淋巴结，提高肿瘤血管药物浓度，对膀胱黏膜下肌层及膀胱周围组织、盆腔淋巴结、血管内可能残留的癌细胞病灶均有明显的杀伤作用，广泛杀灭肿瘤转移、潜在微转移及残存病灶；⑦髂内动脉灌注化疗全身不良反应少，其疗效是静脉给药的2～4倍［9］。本研究中，髂内动脉灌注化疗选用以周期非特异性药物吡柔比星为主、周期特异性药物5-FU和羟喜树碱为辅的化疗方案，明显降低了选用含铂类化疗方案引起的严重肝肾功能损害、骨髓抑制及消化道等不良反应发生［10］。

本研究结果显示，两组患者在年龄、性别、肿瘤大小、发病类型和部位、临床分期和肿瘤分级、合并疾病等方面具有可比性的前提下，综合治疗组中无复发及转移的比例为93.75%（60/64），明显高于对照组的45.16%（28/62），而复发转移的比例（6.25%）和癌症死亡率（3.13%）却明显低于对照组（54.84%和16.13%），说明综合治疗在降低复发率和癌症死亡率等方面优于仅行TUR-BT+膀胱灌注化疗，提示应用髂内动脉灌注化疗在肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0期）保留膀胱综合治疗中起关键作用。此外，64例采用综合治疗的患者在动脉灌注化疗后均有轻度食欲减退、恶心、呕吐、上腹部不适等消化道反应，经对症处理1～2 d后均好转。出现的一过性发热、轻度白细胞下降以及白细胞、血小板明显下降等重度骨髓抑制，或自行缓解及经对症治疗后缓解。所有患者均未见明显肝肾功能、心功能及神经系统损害。提示应用髂内动脉灌注化疗+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱灌注化疗的不良反应少而轻，是一种相对安全的治疗方法。

综上所述，采用髂内动脉灌注化疗（采用吡柔比星40 mg/m2、5-Fu 1000 mg/m2、羟喜树碱30 mg/m2方案）+经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱灌注化疗治疗肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0期）安全、耐受性良好；与TUR-BT+膀胱灌注化疗方案相比，疗效佳；并能有效降低肿瘤复发率，预防转移，值得进一步探讨。目前，肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的综合治疗方式仍不能替代全膀胱切除这一标准治疗方案，因此，需要多中心的随机对照研究，以探索更为合理有效的治疗模式及适应证，以提高肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱的机会。

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The efficacy of comprehensive bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder cancer

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of the comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，transurethral resection of bladder tumor（TUR-BT）and bladder perfusion chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer. MethodPatients with muscle-invasive bladder cancer（stage T2N0M0）were divided into two groups according to the treatment they had used，with 64 cases treated by iliac artery infusion chemotherapy（Pirarubicin 40 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2，hydroxyamptothecin 30 mg/m2），TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into comprehensive therapy group，62 cases treated by TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into control group，and the tumor recurrence/metastasis，mortality and treatment-related adverse reactions after treatment were compared between two groups. ResultAs of the end of follow-up，93.75%（60/64）of the patients in the comprehensive therapy group showed neither recurrence nor metastasis，higher than 45.16%（28/62）in the control group，with statistically significant intergroup differences observed（P=0）.3.13%（2/64）of the patients in the comprehensive therapy group died of metastasis，significantly lower than 16.13%（10/62）in the control group（P=0.015）.The non-bladder cancer mortality was 10.94%（7/ 64）vs 12.90%（8/62）in comprehensive therapy group vs control group，with no significant difference observed（P＞0.05）. ConclusionThe comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy can reduce tumor recurrence and mortality in patients with muscle-invasive bladder cancer（T2N0M0），without risk of increasing non-cancer death，so it’s a regimen worth further investigation.

muscle-invasive bladder cancer；iliac artery infusion chemotherapy；TUR-BT；bladder perfusion chemotherapy

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.03

2015-11-19）

（corresponding author），邮箱：ghz1188@163.com