不同途径给予氨溴索对ARDS患者炎症反应水平及疾病严重程度的影响

孙　杰，张小坤

(河北省邢台市人民医院重症医学科，河北 邢台 054001)



·论著·

不同途径给予氨溴索对ARDS患者炎症反应水平及疾病严重程度的影响

孙杰，张小坤

(河北省邢台市人民医院重症医学科，河北 邢台 054001)

目的观察不同剂量氨溴索通过静脉注射及气道内滴入2种不同途径用药对急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者炎症反应水平及疾病严重程度的影响。方法将91例ARDS患者随机分为4组：A组(对照组)给予呼吸机辅助呼吸，针对原发病治疗及对症、支持治疗；B组(静脉注射氨溴索组)在对照组基础上给予稀释后的氨溴索37.5 mg/h持续静脉泵入，900 mg/d，连用5 d；C组(气管内滴入小剂量氨溴索组)在对照组基础上给予稀释后浓度为1.875 g/L的氨溴索5 mL/h持续气管内滴入，225 mg/d，连用5 d；D组(气管内滴入大剂量氨溴索组)在对照组基础上给予稀释后浓度为3.75 g/L的氨溴索5 mL/h持续气管内滴入，450 mg/d，连用5 d。比较各组治疗过程中超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB-1)、肿瘤坏死因子α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)、氧合指数(PO2/FiO2)、急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health eval-uation Ⅱ,APACHEⅡ)评分、序贯器官衰竭估计(sequential organ failure asses,SOFA)评分等指标的差异。结果4组间hsCRP、TNF-α和HMGB-1均随着治疗时间的延长呈逐渐下降趋势，4组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。A组和C组PO2/FiO2在治疗第3天开始显著升高，而B组和D组是随着治疗时间逐渐升高的，D组升高的最多；4组APACHEⅡ评分均在治疗第1天达高峰，随后逐渐降低，B组和D组SOFA评分在治疗第1天升高，随后逐渐下降，A组和C组则逐渐降低；4组PO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，4组SOFA评分只在时点间和组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。结论应用氨溴索可显著降低ARDS患者的炎症反应水平，减轻疾病严重程度，提示氨溴索可通过抗炎机制治疗ARDS。气道内滴入较静脉注射具有低量、高效的优势。

呼吸窘迫综合征，成人；氨溴索； C反应蛋白质

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.023

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)实质是失控的全身炎症反应，存在炎性细胞浸润、炎性介质大量释放，导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质、肺泡水肿、肺组织炎性细胞浸润，引起的急性低氧性呼吸功能衰竭[1]。采用“肺保护通气策略”的机械通气治疗ARDS已广泛应用于临床，但目前ARDS的病死率仍较高。近年来研究表明，静脉注射大剂量氨溴索具有抗炎作用，在防治ARDS中取得肯定的疗效。本研究在机械通气基础上，经静脉注射及气道内滴入2种不同途径给予不同剂量的氨溴索，观察对ARDS患者炎症反应水平及疾病严重程度的影响，以探讨氨溴索治疗ARDS的机制及更佳给药途径，以期对ARDS治疗提供进一步经验。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月—2014年6月我院重症医学科收治的ARDS患者91例。其中重症肺炎30例，肺挫伤6例，胰腺炎18例，消化道穿孔15例，多发伤13例，大面积烧伤或气道烧伤9例。将患者按随机数字表法分为A、B、C、D 4组。A组(对照组)21例，男性14例，女性7例，年龄20～75岁，平均(41.3±9.8)岁；B组(静脉注射氨溴索组)23例，男性14例，女性9例，年龄22～78岁，平均(39.7±12.3)岁；C组(气管内滴入小剂量氨溴索组)22例，男性13例，女性9例，年龄21～79岁，平均(42.3±11.0)岁；D组(气管内滴入大剂量氨溴索组)25例，男性15例，女性10例，年龄23～76岁，平均(45.5±12.2)岁。4组性别、年龄、疾病类型差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2入选标准及排除标准入选患者均符合2012年ARDS柏林定义[2]；排除严重基础疾病无法治愈者，妊娠及哺乳者，长期用免疫抑制剂或免疫功能低下者，年龄<18岁或>80岁者，因转院、自动出院、死亡等情况导致的治疗未满5 d者。

1.3方法所有患者均经口气管插管或行气管切开以建立人工气道，均给予呼吸机(型号PB840，美国Nellcor Puritan Bennett公司)辅助呼吸。实施机械通气时采用肺保护性通气策略，模式为同步间歇指令性机械通气(SIMV-PC)，参数为吸入气中的氧浓度分数(fraction of inspiration O2,FiO2)1.0～0.30、辅助呼吸频率 16～20次/min、目标潮气量6～8 mL/kg，并控制气道平台压不超过30～35 cmH2O，使用能防止肺泡塌陷的最低呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)，给予PEEP为4～14 cmH2O。并给予针对原发病治疗及对症、支持治疗。A组为对照组。B 组在对照组基础上给予稀释后的氨溴索(勃林格殷翰公司)37.5 mg/h持续静脉泵入900 mg/d，连用5 d。C组在对照组基础上给予稀释后浓度为1.875 g/L的氨溴索5 mL/h持续气管内滴入225 mg/d，连用5 d。D组在对照组基础上给予稀释后浓度为3.75 g/L的氨溴索5 mL/h持续气管内滴入，450 mg/d，连用5 d。

1.4观察指标4组在治疗前以及治疗后第1天、第3天、第5天，分别抽取空腹静脉血，收集血清，冻存于-80 ℃冰箱，后期一并采用酶联免疫吸附测定法超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)浓度。hsCRP试剂由上海依科赛生物制品有限公司提供，TNF-α试剂由深圳晶美生物工程有限公司提供，HMGB-1试剂由日本Shino-Test公司提供，操作均按照试剂盒说明书进行。全部患者在给予呼吸机辅助呼吸2 h后及治疗后第1天、第3天、第5天复查血气分析，计算氧合指数(PO2/FiO2)。每日收集数据，记录急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health eval-uation Ⅱ,APACHEⅡ)评分及序贯器官衰竭估计(sequential organ failure asses,SOFA)评分。比较各组治疗过程中hsCRP、TNF-α、HMGB-1、PO2/FiO2、APACHEⅡ评分、SOFA评分。

1.5统计学方法应用SPSS13.0统计软件包处理数据， 计量资料比较采用重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1各组hsCRP、TNF-α和HMGB-1变化4组间hsCRP、TNF-α和HMGB-1均随着治疗时间的延长呈逐渐下降趋势，D组下降幅度最大，4组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2各组PO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分变化A组、C组PO2/FiO2在治疗第3天开始显著升高，而B组和D组是随着治疗时间逐渐升高的，D组升高的最多；4组APACHEⅡ评分均在治疗第1天达高峰，随后逐渐降低；B组和D组SOFA评分在治疗第1天升高，随后逐渐下降，A组和C组则逐渐降低。4组PO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，4组SOFA评分只在时点间和组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05),PO2/FiO2D组最高，APACHE Ⅱ评分和SOFA评分D组降的最多。见表2。

组别 例数hsCRP(mg/L)治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 21148.1±23.8130.8±28.476.3±19.553.4±28.3B组 23142.3±29.3124.2±33.561.1±31.634.6±15.3C组 22138.1±18.9128.7±19.673.4±26.639.5±19.4D组 25132.9±33.1119.1±34.549.5±25.026.0±11.4组间 F=9.340 P=0.000时点间 F=421.230 P=0.000组间·时点间F=3.747 P=0.014组别 例数TNF-α(ng/L)治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 2152.1±5.250.8±8.436.8±5.533.4±2.9B组 2351.3±4.454.6±3.231.5±4.024.6±5.0C组 2250.2±5.955.1±6.233.9±6.527.0±4.8D组 2556.4±6.153.0±5.029.3±4.120.5±3.5组间 F=7.802 P=0.000时点间 F=499.921 P=0.000组间·时点间F=7.892 P=0.000组别 例数HMGB-1(μg/L)治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 2148.1±4.943.5±5.631.3±6.325.0±8.6B组 2350.4±9.452.2±10.227.1±8.313.8±3.5C组 2248.8±8.146.3±7.229.3±6.215.7±4.3D组 2549.3±9.948.0±9.223.6±7.312.4±4.4组间 F=3.130 P=0.030时点间 F=373.08 P=0.000组间·时点间F=7.490 P=0.000

组别 例数PO2/FiO2治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 21135.4±26.6134.5±31.5172.2±30.6230.3±26.6B组 23149.3±32.9174.2±38.7232.8±34.9292.6±38.1C组 22154.3±31.1157.6±26.3216.5±29.5280.5±15.6D组 25137.0±21.6161.1±35.7241.9±37.3328.3±38.5组间 F=92.371 P=0.000时点间 F=303.474 P=0.000组间·时点间F=5.792 P=0.000组别 例数APACHEⅡ评分(分)治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 2120.2±5.522.1±5.520.8±5.316.7±5.3B组 2319.5±6.822.8±5.815.7±6.211.5±3.8C组 2218.7±7.520.2±6.716.2±5.112.8±4.6D组 2519.6±7.621.0±6.915.8±5.310.4±3.9组间 F=2.942 P=0.041时点间 F=121.253 P=0.000组间·时点间F=3.851 P=0.000组别 例数SOFA评分(分)治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第5天A组 2110.2±4.510.1±5.08.6±4.46.8±3.2B组 2311.2±5.412.0±3.88.0±4.05.4±2.8C组 2211.7±5.510.7±5.68.2±4.25.1±2.5D组 2510.5±6.011.1±5.96.7±3.34.1±3.1组间 F=0.621 P=0.602时点间 F=42.592 P=0.000组间·时点间F=3.480 P=0.000

3　讨　　论

静脉注射及雾化吸入为氨溴索主要给药途径，雾化吸入可使药物直接进入气道，用量少，局部高浓度聚集。但ARDS患者多需机械通气，行雾化吸入治疗存在一定难度。有研究显示，在治疗支气管扩张感染中采用氨溴索支气管肺泡灌洗，效果确切，可有效改善患者肺功能，安全性高，表明气道内给予氨溴索溶液同样是一种安全、有效的给药途径[3]。经气道给药可使药物局限于肺部，浓度更高，从而取得更好的疗效。有研究表明，静脉注射联合雾化吸入氨溴索可较单用静脉注射治疗更显著改善患者的症状[4]。故本研究设计持续气管内滴入的给药途径，并采用不同剂量氨溴索与静脉应用大剂量氨溴索进行对比。

大剂量氨溴索具有通过减少炎症介质的释放发挥抗炎症反应作用，能阻止巨噬细胞向肺组织内流，从而抑制肺泡上皮的损伤，减少液体渗出和水肿的程度，可减少TNF-α、白细胞介素2、γ干扰素的释放,进而在ARDS的防治中发挥重要作用[5]。并且上述作用机制存在剂量依赖性[6]。有动物实验表明，在百草枯中毒所致的大鼠急性肺损伤模型中，给予氨溴索治疗可通过调节p38 MAPK、Bcl-2和Bax蛋白的表达使肺组织细胞凋亡减少,从而有效地减轻急性肺损伤程度[7]。国内的临床研究发现高剂量氨溴索可显著改善ARDS并发呼吸机相关性肺炎患者的肺通气功能、缩短机械通气时间[8]。血清C反应蛋白是一种炎症反应的急性时相蛋白,由各种细胞因子如白细胞介素6、肿瘤坏死因子诱导肝细胞产生，可以反映机体的炎症活动情况,是急性炎症的早期标志物[9]。TNF-α是炎症反应早期最具影响的介质之一，既可直接损伤血管内皮细胞，增加其通透性，又可刺激肺泡巨噬细胞及上皮细胞、间质细胞，引起其他细胞因子的释放。HMGB-1是新近发现的一种重要的晚期炎症介质，是由受刺激的单核/巨噬细胞等主动分泌到细胞外，参与多器官损害的病理生理过程，有体外研究表明HMGB-1可诱导肺泡巨噬细胞释放TNF-α、白细胞介素1β、白细胞介素6等促炎细胞因子[10]；研究表明其是引起气道炎症的重要介质，伴有中性粒细胞积聚、肺水肿，肺中炎性介质增加[11]。本研究结果显示，随着治疗时间的延长，4组hsCRP、TNF-α和HMGB-1均呈逐渐下降趋势，而D组降低最多，4组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。表明应用氨溴索可改善ARDS患者的炎性反应水平，且气道内滴入氨溴索较静脉注射剂量少，但效果更显著。与国内外研究报道一致。

国内临床研究表明，大剂量氨溴索治疗ALI/ARDS疗效显著，能明显提高氧分压、PO2/FiO2，减轻肺损伤，同时缩短机械通气时间和ICU住院时间，降低病死率[12]。PO2/FiO2作为ARDS柏林定义的诊断指标之一，亦为评价病情变化及预后的重要指标，对评估临床预后具有一定的价值[2]。本研究结果显示，A组、C组PO2/FiO2在治疗第3天开始显著升高，而B组和D组是随着治疗时间逐渐升高的，D组PO2/FiO2升高最多。D组APACHE Ⅱ 评分、SOFA评分降低最多，表明应用氨溴索可改善ARDS患者的呼吸功能，且气道内滴入氨溴索采用较小的剂量可取得更加显著的效果。

前期研究显示气道内滴入氨溴索较静脉注射可更加明显改善ARDS患者的呼吸功能[13]。结合本研究结果，提示气道滴入氨溴索可使药物以较高浓度直接作用于靶器官，增强氨溴索剂量依赖性的抗炎作用，加之呼吸机辅助呼吸，可减轻炎症反应，改善呼吸功能，减轻病情严重程度，改善预后，从而达到较少用药取得更好疗效的目的。表明呼吸机辅助呼吸联合气道内滴入氨溴索治疗ARDS是一种有效的治疗手段，可节约医疗资源。值得推广。

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(本文编辑：许卓文)

2015-03-19；

2015-08-05

邢台市科学技术研究与发展计划(2015ZC086)

孙杰(1981-)，男，河北泊头人，河北省邢台市人民医院主治医师，医学硕士，从事危重症诊治研究。

R563.8

B

1007-3205(2016)09-1083-05