联合应用白三烯受体拮抗剂对中重度持续性变应性鼻炎的疗效观察

徐　鸥，任秀敏，董金辉，王建星

(河北医科大学第二医院耳鼻喉科，河北 石家庄 050000)



·论著·

联合应用白三烯受体拮抗剂对中重度持续性变应性鼻炎的疗效观察

徐鸥，任秀敏，董金辉，王建星

(河北医科大学第二医院耳鼻喉科，河北 石家庄 050000)

目的观察联合应用糖皮质激素、口服抗组胺药以及抗白三烯药物对中重度持续性过敏性鼻炎的治疗效果和临床治疗时程的选择。方法将84例过敏性鼻炎患者随机分为2组各42例。对照组给予糠酸莫米松鼻喷剂200 μg，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d；试验组给予糠酸莫米松鼻喷剂200 μg，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，孟鲁司特钠10 mg口服，1次/d。连续用药8周，观察治疗后临床症状的改善和治疗效果。结果2组治疗后症状体征评分呈逐渐下降趋势，但试验组下降幅度更大，2组组间、时间点、组间·时间点交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，2组临床疗效和总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组疗效差异无统计学意义(P>0.05)，但总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。结论鼻喷激素、抗组胺药物和抗白三烯药物联用效果明显优于鼻喷激素和抗组胺药物联用，值得推荐。

鼻炎，变应性，常年性; 受体，白三烯；治疗结果

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.011

变应性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是耳鼻咽喉头颈外科常见病多发病，近年来呈逐年升高趋势，我国中心城市自报患病率为8%～20%[1]。根据《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南，AR按照病程长短分为间歇性和持续性，按症状和对生活的影响程度分为轻度、中重度2种类型。研究表明，CD4+辅助T淋巴细胞亚群Th1/Th2分化失衡，其中Th2呈现出更高的免疫反应活性，这可能是AR的关键因素；当AR患者发生以Th2细胞为主的变态反应炎症时，相应的炎症介质如组胺、白三烯类、前列腺素等释放明显增加，进而出现如鼻痒、打喷嚏、鼻塞、流清涕等临床症状[2]。药物治疗是目前AR治疗的主要措施，常用的药物包括鼻用糖皮质激素、口服抗组胺药以及抗白三烯药物。尽管抗组胺药物和鼻用糖皮质激素是治疗AR的一线用药，治疗效果显著，但对于某些中重度持续性过敏性鼻炎患者并不能完全控制症状，甚至个别患者用药无效。本研究联合糖皮质激素、口服抗组胺药以及抗白三烯药物，治疗中重度持续性过敏性鼻炎，并观察其治疗效果，旨在探讨药物联合应用的优劣和临床治疗时程的掌控。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年10月—2014年10月在河北医科大学第二医院耳鼻喉科门诊就诊的过敏性鼻炎患者84例，将其随机分为2组。对照组42例，男性28例，女性14例，年龄18～56岁，平均(31.43±9.62)岁；试验组42例，男性25例，女性17例，年龄21～52岁，平均(29.76±8.71)岁。入选标准：根据ARIA指南中对AR的分类标准[3]，入选患者均为中重度持续性AR，即持续发作时间≥4周并且每周发作时间≥4 d，影响睡眠、日常活动、休闲、运动、学习或工作；年龄18～60岁，性别不限；有明确的变应原接触史以及与之相关的典型症状和体征，病程超过2年；变应原皮肤点刺试验阳性，至少一种变应原为++或++以上。排除标准：①有鼻息肉、明显鼻中隔偏曲等鼻部解剖结构异常；②合并哮喘，正在长期接受糖皮质激素、白三烯抑制剂及茶碱类药物其中任何一种药物治疗；③近3个月内用抗组胺药或皮质类固醇治疗的特应性皮炎或荨麻疹患者；④妊娠、哺乳期妇女以及育龄期妇女未采取医学认可的避孕方法者；⑤试验前6周接受鼻腔手术治疗的患者；⑥试验前12个月内曾经接受免疫治疗的患者；⑦近期应用相关药物的患者。

1.2方法对照组给予糠酸莫米松鼻喷剂200 μg，喷鼻，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，连续用药8周；试验组给予糠酸莫米松鼻喷剂200 μg/d，1次/d，地氯雷他定10 mg口服，1次/d，孟鲁司特钠10 mg口服，1次/d，连续用药8周。治疗期间不用其他治疗AR的药物。

1.3观察指标临床症状评分采用中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的《过敏性鼻炎诊断和治疗指南》标准：1分：间断鼻痒，喷嚏1次3～5个，偶有鼻塞，每日擤鼻次数≤4次；2分，症状明显，鼻痒有蚁行感，可以忍受，喷嚏1次6～10个，有明显鼻塞，每日擤鼻次数5～9次；3分，症状重，鼻痒有蚁行感，难以忍受，喷嚏1次≥11个，鼻塞重，几乎全天用口呼吸，每日擤鼻次数次≥10个。

1.4疗效评价①临床体征评分：1分，下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见;2分，下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙;3分，下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成。②疗效评估为(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%，≥66%为显效，26%～65%为有效，≤25%为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2　结　　果

2.12组症状和体征评分比较重复测量方差分析显示，2组治疗后症状、体征评分均呈逐渐下降趋势，但试验组下降幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　2组症状和体征评分比较Table 1　Symptoms and signs score comparison of 2 groups　，分)

2.22组临床疗效和总有效率比较治疗4周后，2组临床疗效和总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后，2组临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)，但总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗有效率比较Table 2　Treatment effective rate comparison of 2 groups　(n=42，例数)

3　讨　　论

AR患者是易感性个体在接触变应原后，发生的以IgE介导为主的Ⅰ型变态反应。其中肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞是导致炎症反应的主要成员。由肥大细胞和(或)嗜碱性粒细胞释放的组胺和半胱氨酰白三烯是炎症反应中的2种关键性炎症介质。组胺按其受体不同分4个亚型，分别是H1R、H2R、H3R和H4R。组胺不仅可直接作用于血管内皮细胞、T细胞和其他细胞，还可通过与H1R、H4R结合以自分泌方式作用于肥大细胞。目前临床上多采用H1-抗组胺药物和H2-抗组胺药物治疗AR。白三烯受体抑制剂可以稳定肥大细胞脱颗粒，诱导Th1细胞分化和成熟，抑制Th2细胞分化和成熟，调节Th1/Th2平衡，减少IgE的释放[4]。作为白三烯受体拮抗剂之一的孟鲁司特钠能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体1，且能抑制肽基生长因子对嗜酸性、嗜碱性粒细胞的促成熟作用，使外周血及呼吸道中的嗜酸性粒细胞减少，从而减轻炎症[5]。而鼻用糖皮质激素可明显抑制炎症介质的产生和释放，减少黏附分子的表达，降低嗜酸性粒细胞聚集，从而可有效改善过敏性鼻炎患者鼻痒、打喷嚏、流涕等鼻部症状[6]。

尽管通过应用鼻用糖皮质激素、抗组胺药物和抗白三烯药物治疗过敏性鼻炎取得了明显疗效，但是总有部分患者即便药物使用剂量已达最大，却仍无法有效控制症状。其原因可能是：①类固醇激素不能有效抑制AR患者气道中半胱氨酰白三烯的形成，半胱氨酰白三烯的合成对类固醇激素有抵抗作用[7]；②组胺和半胱氨酰白三烯受体其他类型在炎症中的作用未能明确，目前仅仅是针对主要参与炎症反应的受体类型进行药物干预；③肥大细胞或嗜碱性粒细胞不仅通过释放可溶性炎症介质导致Ⅰ型变态反应症状的产生，还释放其他炎症介质，如β-类胰蛋白酶、胰蛋白酶、前列腺素D2等，它们通过不同的途径导致炎症发生[8]。有研究表明，通过阻断白三烯受体, 有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加，对二氧化硫、运动、冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发性或迟发性炎症均有抑制作用，不但能改善喷嚏、鼻痒和流清涕，而且明显改善鼻塞[9]。孟鲁司特钠除了与白三烯受体结合，降低外周血及呼吸道中的嗜酸性粒细胞的数量，改善半胱氨酰白三烯对类固醇激素的抵抗外，还可以通过与嗜酸性粒细胞、单核细胞，尤其是类固醇激素敏感的中性粒细胞靶点结合，发挥抗炎作用，提高类固醇激素疗效[10]。以往研究认为组胺H4R主要表达于成熟的肥大细胞或嗜碱性粒细胞，但最近研究显示，H4R也参与调节肥大细胞或嗜碱性粒细胞的功能[11]，联合应用抗组胺H1受体和抗组胺H4受体药物治疗大鼠慢性皮炎，可明显增强疗效，H4R受体拮抗剂有可能成为治疗过敏性疾病的新型药物[12]。半胱氨酰白三烯包括LTC4、LTD4 和LTE4，LTC4和LTD4通过与半胱氨酰白三烯受体1和半胱氨酰白三烯受体2结合，导致支气管平滑肌收缩，引发哮喘，而LTE4并非与半胱氨酰白三烯受体结合发挥作用，它通过与嘌呤P2Y12结合引起炎症反应[13]。所以，应用半胱氨酰白三烯受体1拮抗剂并不能阻断其他受体引发的炎症反应，故本研究除应用白三烯受体拮抗剂外，同时应用鼻喷激素及抗组胺药物，以期更加有效地控制炎症反应，结果显示，3种药物联合应用在控制AR症状方面疗效显著。

对于过敏性鼻炎尤其中重度持续性过敏性鼻炎进行治疗需要多种药物的综合干预。有学者对5 781例过敏性鼻炎患者进行Meta分析，比较H1-抗组胺药和白三烯受体拮抗剂在控制症状和安全性方面的优劣，结果显示，二者效果相当，H1-抗组胺药在控制日间症状(充血、流涕、鼻痒、打喷嚏)方面作用更突出，而白三烯受体拮抗剂在控制夜间症状(难以入睡、夜间觉醒、鼻塞导致觉醒)方面效果显著[14]。赵勇等[15]对120例过敏性鼻炎患者进行不同药物治疗发现，联合应用布地奈德鼻喷剂和口服孟鲁司特钠，在控制过敏性鼻炎症状方面效果明显优于单一药物的应用。国内有学者通过采用生物共振治疗系统联合氯雷他定治疗AR，发现仪器组和药物组疗效相当，二者结合可提高疗效，且复发率低[16]。本研究结果表明，鼻喷激素、抗组胺药物和抗白三烯药物联用效果明显优于鼻喷激素和抗组胺药物联用。孟鲁司特钠可有效改善气道对类固醇激素的抵抗，提高过敏性鼻炎临床疗效，尤其对鼻阻、喷嚏等症状的控制明显优于抗组胺药物。对于中重度持续性过敏性鼻炎患者，联合应用孟鲁司特钠疗程4～8周，可有效控制症状，防止复发，且不良反应小，值得临床推广应用。

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(本文编辑：刘斯静)

The theraputic effect observation of the combined use of leukotriene receptor antagonist on the moderate to severe persistent allergic rhinitis

XU Ou， REN Xiu-min， DONG Jin-hui， WANG Jian-xing

(Department of Ear-Nose-Throat， The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of glucocorticoid, oral antihistamines plus anti leukotriene drugs for treatment of moderate and severe persistent allergic rhinitis and the choice of clinical treatment schedules. MethodsEighty-four patients were randomized devided into two groups, the control group was administered with mometasone furoate aqueous nasal spray 200 μg per day and desloratadine 10 mg per day, the treatment group was administered with mometasone furoate aqueous nasal spray 200 μg per day and desloratadine 10 mg per day and montelukast sodium 10 mg per day, respectively for eight weeks. The improvement of symptom and the effect of treatment were observed. ResultsAfter therapy, the symptom and sign score were both decreased gradually in these two groups,especially in experiment group. The difference was significant between these two groups, in different time and group·time interaction(P<0.05). After 4 weeks, the differences of the treatment effectiveness and the total effect rate were not significant between these two groups(P>0.05). After 8 weeks, the difference of the treatment effectiveness was not significant between these two groups(P>0.05). But the difference of the total effect rate was significant(P<0.05). ConclusionFor treatment of allergic rhinitis, the treatment effect of glucocorticoid, oral antihistamines plus anti leukotriene drugs in conjunction is better than that of glucocorticoid and oral antihistamines in conjunction, which is worth widely used.

rhinitis, allergic, perennial； receptors, leukotriene； treatment outcome

2016-04-06；

2016-04-25

河北省医学科学研究重点课题(ZL20140002)

徐鸥(1978-)，女，河北邢台人，河北医科大学第二

R765.21

A

1007-3205(2016)09-1034-04

医院副主任医师，医学博士，从事耳鼻喉疾病诊治研究。